耐多药结核：卷土重来的白色威胁

　　新闻缘起

　　4月初，耐多药/广泛耐药结核高负担国家部长会议在北京隆重召开。会上，不仅有来自27个国家的决策者，而且世界各地的结核病患者、医者以及研究者也聚集一堂，共同应对耐多药/广泛耐多药结核病的挑战。

　　与会代表通过了一份具有重要历史意义的行动倡议，呼吁立刻采取行动，加强耐多药和广泛耐药结核病的预防和管理，并制定相应的防治政策和规划。

　　4月1日，在北京开幕的耐多药/广泛耐药结核病高负担国家部长级会议上，世界卫生组织总干事陈冯富珍博士透露：全球范围内，每年新增耐多药结核病患者估计超过50万人，但被检测出来的仅有不到5%，获得规范治疗的则不到3%。由于耐药结核菌的产生与扩展，全球结核病商情呈明显上升趋势。

　　结核病，又称为痨病和“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，几乎和人类的历史一样长久。自1944年链霉素被发现，20世纪80年代异烟肼、利福平等药物出现，似乎意味着终结结核病的时代到来。然而，当耐多药结核侵袭人类的时候，我们才发现，应对结核病威胁的手段仍是那么有限。

　　卷土重来敲响警钟

　　世界卫生组织抑制结核病司司长Mario Raviglione先生说，我们面临的两个令人头疼的疾病负担就是耐多药/广泛耐药结核病。

　　全军结核病研究所副所长吴雪琼介绍，在治疗肺结核时，如果病人感染的是敏感结核菌，用异烟肼、利福平、链霉素、二己胺丁醇、吡嗪酰胺这些一线药物就能够控制。如果结核菌同时对异烟肼和利福平产生抗药性，就被认为是耐多药结核。

　　而广泛耐药结核菌能够“抵抗”的药物要多很多，即对几乎所有的抗结核一线和二线药物都产生耐药性。根据世界卫生组织（WHO）2006年10月的定义，同时耐异烟肼和利福平之外，还对任何氟喹喏酮类药物和三种二线注射药物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星）中至少一种耐药的结核，就是广泛耐药结核。

　　其实，这个深奥的定义可以简单地归纳为，目前医疗使用的大多数抗结核药物对广泛耐药结核病人几乎没有效果。

　　结核耐药人为所致

　　首都医科大学宣武医院胸外科主任支修益教授解释说，耐药结核病主要是人为因素所致，根本原因是抗结核治疗不规范、不彻底造成的。

　　支修益说，耐药结核的产生，其机制主要是由菌体内基因突变所引起，结核菌对各种抗结核药的突变概率不尽相同，一般在1‰—1%。千万别小看这个比例。在肺部，1个受结核菌感染而发生病变的部分，大约含有1亿条结核菌。如果单独使用一种抗结核药物治疗，普通的结核菌很快会被杀死；但自然存在、原来占极少数的耐药结核菌将不受药物的影响而继续繁殖，并逐渐地成为在数量上居多的耐药菌群。如果用两种或多种药物联合治疗，可以有效地防止耐药情况的发生。

　　因此，不规律服药或治疗时间不够，尽管短期内，治疗可能有效，但由于没有将病灶中的耐药菌全部杀死，而随着耐药结核菌的大量繁殖，肺结核病人就会复发。此外，医生给病人使用的治疗方案不当，如药物剂量不足、有效药物种类不够、疗程过短等，也会导致耐药结核菌的产生。而且，抗结核药物副作用大，对肝脏有一定的损伤，在6个月的治疗时间里，病人有一段时间在家中治疗，没有医生监督，病人会忘记吃药。因此，耐多药通常继发于那些没有完成彻底治疗的结核病人。

　　支修益提醒道，避免耐多药现象，就是要坚持“早期、联合、全程、规律、适量”用药，病人要听从医嘱；医务人员要监督病人送药到口。

　　花费巨大治愈率低

　　针对耐多药的患者，复旦大学病原微生物研究所教授、结核病分子流行病学研究专家高谦说，耐多药病人治愈率低，死亡率高，费用高。高谦介绍，对于那些耐药结核病人来说，一线药物已毫无意义，而目前更加昂贵的二线药物是需要自付费用的，这是很多病人无法承担的。

　　他说，按照国家标准的化疗方案治疗，目前，一个普通结核病人的治疗时间一般为6个月—8个月，耐多药结核病人治疗周期为18个月—24个月，甚至32个月或更长，是普通结核病人治疗时间的3倍—6倍。现在我国普通结核病人治愈率已超过90%，而耐多药结核病人治愈率目前仅为50%—60%。

　　而且，耐多药结核病人对健康人群传播所造成的危害较大。支修益指出，由耐药结核菌引起的结核病，既难以预防又不易治疗。新被感染而发病的病人，从一开始就是耐药结核病患者，而这种患者的治愈率极低，死亡率很高。

　　疫苗接种保护有限

　　卡介苗接种往往被称为“出生第一针”，可预防发生儿童结核病。但北京结核病控制研究所主任医师安燕生却指出，卡介苗的保护作用是相对的，且只有10年到12年的保护力。而且卡介苗是活疫苗，由于菌苗保存不当、接种技术不妥、小儿个体差异等因素，可能存在无效接种。因此接种卡介苗三个月后应做结核菌素试验，如呈阴性则应抓紧时间重新接种。不过，重复接种卡介苗不能起到加强免疫的作用，婴儿期成功接种卡介苗的不需要再补种。

　　在驻京部队第七届结核病防治工作研讨会上，吴雪琼指出，卡介苗1921年研制成功后，在数十年的反复传代和保存中，缺失了一些结核菌毒力因子，同时也丢失了一些免疫保护作用的基因，“当年预防肺结核非常有效的卡介苗菌株已经不复存在，因此各国科学家普遍认为卡介苗预防成人肺部结核无效。研制安全有效的结核病新疫苗仍是当务之急。”

　　目前，已经有5种新疫苗进入了临床试验阶段。

　　研制新药不容乐观

　　现在，国内外学者正纷纷利用分子生物学和组学等技术，寻找更加有效的抗原组分来进行抗原组合，以及改进载体和增强佐剂效果等来提高免疫保护效果，包括保护性疫苗、治疗性疫苗等。但是，由于还不清楚结核病的发病机制和细胞免疫保护机制，这在很大程度上限制了疫苗研究的进度，也在一定程度上造成了疫苗研究的盲目性。

　　在过去的几年中，尽管有几株疫苗已经开展了临床I期实验，并且有1—2株已经初步进入II期临床试验，但是，科学家们仍然无法肯定其保护效果优于卡介苗。

　　至于新药物的出现，专家认为“不容乐观”。普通结核→耐药结核→耐多药结核→广泛耐药结核，结核杆菌产生耐药的速度，远远走在抗菌药物的发展之前。

　　“医疗技术的发展赶不上结核病杆菌的进化，在疫苗和药物开发进展缓慢的情况下，疾病预防部门不得不让结核病耐药的难题回到原点———控制耐药的发生。如果不被强有力应对，将会取代当前占世界95%的药物敏感性结核杆菌，如果我们不加以抑制，耐多药结核病就会把我们带回到没有研发出抗生素的岁月。”世卫组织总干事陈冯富珍的话印证了耐药性的危害。

（实习编辑：焦卉慧）