创新等于早死？PD-1遇冷、靶点同质化...数千家药企将被淘汰？

文：Linan

近年来，随着两票制、带量采购、医保目录调整等推进，国内医药营商大环境悄然变天，企业被倒逼转型升级，摒弃传统营销模式。谈起创新，就在前年，还有不少业内人士调侃药企们“不创新是等死，创新是早死”，企业们纷纷进军创新药领域，一些重复低质的仿制药项目被抛弃，只剩下高端仿制药项目。

现在创新的第一波冷水已经泼过来。一批企业在做创新药的几年后，逐渐发现一些靶点同质化，赛道变得极其拥挤，首当其冲便是PD-1。中国医药企业创新热情高涨的同时，也面临着生死攸关的难题，从me too到me better，甚至到first in class，注定是一段艰难路程.....失败是成功之母，创新自然需要鼓励。就是不知在医药政策之下，创新变革之下，国内此前那5000家药企又将剩下多少，值得关注。

创新药难做 PD-1已成“前车之鉴”

作为“网红”抗癌药，国内当前共有4款国产PD-1单抗、2款进口PD-1获批上市。8月5日，第5款国产PD-1单抗也来了——国家药监局最新公示，康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗（AK105）已经获批，适应症为用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

在经历医保谈判后，业内调侃PD-1已经快接近“白菜价”。2019年，信达生物的PD-1以64%的降幅成功进入医保目录，也是首个进入医保目录的产品；2020年，恒瑞医药、百济神州和君实生物的PD-1产品又以接近80%的平均降幅进入医保目录，患者年治疗费用低至10万以下，符合医保报销适应症的患者年治疗负担更低。以恒瑞医药的PD-1肺癌和肝癌两个适应症为例，若报销比例按照80%计算（具体以当地城市医保政策为准），医保后，患者年治疗费用不足1万元。

相关资料显示，预计未来2-3年，全球上市PD-1产品将可能超过20个，市场竞争日趋激烈。而中国是PD-1竞争最激烈的地区，全球154个PD-1，其中85个由中国企业研发或合作开发，占比达到55%。PD-1全球和国内的PD-1单抗的研发赛道已经变得拥挤，繁多的研发竞品也加剧了CRO公司的竞争，使得开发成本进一步加剧。

对于已经是“亲民价”的PD-1产品，后续扎堆布局已经没有多大意义了，即便是成功上市，也将面临着早上市已经广泛布局市场的企业的无形碾压。

对此，已有企业敏感嗅到风向。今年3月4日，百奥泰宣布终止一款是重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液（BAT1306）研发。对于终止的原因，百奥泰称，BAT1306目前处于临床二期阶段，尚属于早期阶段，所以公司慎重考量下决定终止。截至2020年12月，百奥泰在BAT1306研发项目累计投入5197.45万元。

另一方面，2021版新版医保目录调整即将开启，当前271个药品成为进入初审阶段，其中就包含了4款国产PD-1产品，这次应该是新适应症之间的谈判，不知在原降价基础上又会降至多少。

而就在今年7月，CDE发文剑指研发同质化、伪创新。CDE下发关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，内容指出，新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。此消息一出，一众CRO公司股价大幅跳水。这一文件差不多堵死了那些研发同质化并且落后企业的发展路子。

我们在与一位投资人士交流时，对方坦言，“现在资本比较青睐的领域有细胞疗法，例如CART疗法。此前热门的PD-1已经没那么被大家需要了。”

Claudin18.2、CD19等靶点研发火热 会否步PD-1后尘？

众所周知，新药研发风险大、周期长，一款新药研发投入需要超10亿元，周期超10年。数据显示，即便以源头创新的新药研发（First in Class，从靶点发现到上市注册）最终成功率仅为1.2%。由于新药研发的诸多困难因素，这也使得很多企业不得不扎堆研发新药、研发同质化。

除了已经被大家熟知的PD-1，Claudin18.2、CD19、CD47等靶点也同样面临着研发扎堆。

例如针对Claudin18.2靶点的研发，该靶点在1998年被发现，是一个较为理想的治疗靶点，主要对症胃癌和胰腺癌只能给的小部分患者。目前单抗、双抗、ADC、CAR-T各类技术路线都在进入。药融云数据显示，截至2021年6月30日，国内共有25款在研产品，9款已进入临床阶段，恒瑞医药、石药集团、再鼎医药、复星医药等都有入局。进展最快的是科济生物的CAR-T疗法CT-041和奥赛康的单抗ASBK-589，均已进入临床二期阶段。

2021年6月23日，国家药监局正式批准复星凯特靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）的新药上市申请。适应症为用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。网上传出“奕凯达”售价120万元/袋。

继复星凯特之后，国内第二款CAR-T疗法也即将获批上市，且两个产品靶点相同。近期，药明巨诺靶向CD19自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法瑞基仑赛（relmacabtagene autoleucel，relma-cel）注射液上市申请已完成生产现场核查，等待审批，有望近期获国家药监局批准上市。

而据统计，我国以CD19为靶点的CAR-T临床试验占比也超过了40%，是一个热门的研发靶点。据中国经营报报道，仅CD19 CAR-T，中国就有超过100家公司拿到投资、20多家拿到临床批件。就在7月20日，华润医药也宣布以8亿港元收购永泰生物10%的股份，进入CAR-T市场。永泰生物共有十余种在研产品，包括扩增活化的淋巴细胞（EAL）、CAR-T细胞系列药物和TCR-T细胞系列药物等。

另外，和PD-1有同样发展潜质，几乎表达所有癌症的CD47，已经吸引了不少国内外企业争相布局，如Forty Seven、Trillium Therapeutics、恒瑞医药、信达生物、宜明昂科等。

还有火热的抗体偶联药物（ADC）研发，在针对HER2靶点和乳腺癌适应症的竞争最为激烈。据相关统计，针对HER2靶点的每个临床阶段都有50%及以上的研究项目；乳腺癌适应症在I/II期研发中占比22%，进入临床III期阶段的超过50%。

今年百奥泰也先后宣布终止两款ADC临床研究，2月宣布终止HER-2 ADC药物BAT8001的临床开发；3月又宣布终止旗下处于临床阶段研发的BAT8003（注射用重组人源化抗Trop2单克隆抗体-美登素偶联物）。两款ADC药物累计研发投入接近3亿。

对于药企扎堆进行新药研发，并且扑在同一个热门靶点的现象。行业人士指出，对于热门靶点来说，恐怕只有少数头部玩家才能获得较大的回报，剩下可能只能及时调整靶点或者是布局其它适应症。另有分析者指出，这种现象或难遏制，只有等到资本吃亏了，相关研发热潮才会退下。

资本青睐生物医药 淘汰赛已至

在没有医改、药改之前，我国一直被冠以仿制药大国的名称，有着5000多家药厂，但是其中99%都是仿制药企；近20万个药品批文，95%都是仿制药。

而且，许多药企都有“重销售、轻研发”的特点，在带量采购等一系列政策下，倒逼药企加强成本控制、创新升级，这一现象也开始逐步好转。

据统计，2020年A股医药上市公司销售费用近五年来首次呈下降态势，同比减少6%，研发费用同比增加22%，企业正从重销售向重研发转变。

与此同时，资本市场也对生物医药企业青睐有加，投资活跃。在近日举办的第六届长白山国际医药健康产业发展论坛上，据一些投资圈人士分享：2019年7月，科创板开板、两年时间内，有71家生物医药公司在科创板上市，目前市值超过了1.2万亿，生物医药药企也占了科创板上市公司中的大头；截止7月27日，深交所2468家上市公司，近1500家上市公司有219家医药健康总市值4400万亿，到目前为止有9家接近或者市值超过1千亿，有接近20家企业超过500亿。

这当中以百济神州为代表的biotech公司正在逐步兴起，近日百济神州又赴科创板IPO，若成功上市，百济神州将成首家实现在美股、港股、A股三地上市的药企，纷纷上市背后也看得出研发相当烧钱。在新药领域，随着投资进入，也出现了越来越多新的企业。

而据Insight数据库统计，2020年研发投入TOP20国内药企中，百济神州以84.52亿人民币的研发投入排列第一，占营收比重为412.73%。紧随其后的是恒瑞医药、石药集团，研发投入分别为49.89亿元、28.9亿元，占营收比重分别为17.99%、13.21%。而同样对比2020年全球药企研发投入排行，罗氏、默沙东、强生排在前三，研发投入分别为139亿美元、136亿美元、121.5亿美元，研发占比分别为22.2%、28.3%、14.7%。

某位业界人士提到，在创新机制下，中国的制药企业肯定不会再需要那么多，美国的制药生产企业只有500家，中国未来差不多有2000家制药企业就足够了。新药研发，一定要以临床需求为导向，以满足未被满足的临床需求为主。而头部企业需要有全球视野，出海，瞄准国际化，或许才能走得更长远。

当前，越来越多国内药企开始将新药进行海外授权、开展全球多中心临床试验等。在国际市场上，涌现出越来越多中国创新药企活跃的身影。值得关注的是，就在8月3日，百济神州宣布计划在美国建造一个新的生产和研发中心，选址在新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区。百济神州已收购一块面积约42英亩(约17万平方米)的场地，其中超过100万平方英尺(约9.3万平方米)为可开发地产，用于建设一个世界一流的基地，包括商业化生物制剂生产、临床研发中心以及药物警戒创新基地。足见这家药企的国际化决心。

对于走在创新风口的企业，未来可能顺利完成转型，慢慢跻身于大公司行列，但头部企业的位置并不多；有些企业的命运或是等着被并购、收购，前提是一定要体现出自身价值，或是做出有价值的项目；亦或者及时调整业务，做强其它渠道的铺设...

不管怎样，国内医药创新已是大势所趋，针对当前药企创新面临的一些难题，不少业界大咖也在积极出言献策。例如有人认为，我国目前基础研究与药物创新严重脱节，高水平自立自强的转化研究匮乏，费时费力解决关键科学问题的能力，如药物先导发现技术，化合物结构充分优化等，着力不够。新药研发的核心驱动力是进行有价值的创新，满足未满足的临床重大需求，产学研结合等方面需要突破。

此外，制约我国新药创新创制水平的关键技术存在瓶颈，特别是me-only关键技术。需要创新和突破的热门技术及领域有蛋白降解靶向联合体、红细胞载药技术、血脑屏障开放技术、细胞免疫疗法、免疫检查点抑制剂、智能药物、核酸药物和疫苗等。

总归国内研发热情空前高涨，是一个好事。尽管，当前同国际巨头跨国药企相比尚存在较大差距。然而，国内医药创新始终需要有人走在前头，走在一起，抱团取暖，期待绽放的那一天。大浪淘沙之下，剩者称王。

参考文章：

《ClDN18.2靶点大乱斗：全球37个在研产品，70%在国内！百亿市场谁将胜出？》

《研发扎堆背后：百家CD19靶点公司拿到投资》等。

来源：新浪医药新闻

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