韩为东：靶向免疫治疗在实体瘤中的应用

　　专家简介

　　韩为东教授是中国人民解放军总医院301医院生物治疗科主任，解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任，博士研究生导师，总后勤部科技新星。主要从事干细胞与组织再生基础与临床研究，肿瘤治疗抵抗机制与临床研究。创建了解放军总医院首个生物治疗病区，担任首任主任。干细胞研究方面，证实了表皮干细胞的体外多潜能分化特征；在肿瘤细胞治疗研究方面走在前列，系统研究了Macro domain家族蛋白1在肿瘤治疗抵抗中的机制，识别了多个肿瘤抵抗相关非编码基因；建立了多项肿瘤靶向免疫细胞治疗体系，在国内率先在国际临床试验机构注册了多种CART治疗的临床试验，并在临床应用。先后承担973课题2项、863项目3项、国家自然基金重点项目1项，面上项目6项，获得企业投资3项，国家发明专利7项。主编专著2部，以第一作者或通讯作者发表SCI论文50余篇，累计影响因子220余分。

　　过继免疫治疗并非技术新贵 20年艰难奋发史

　　过继免疫治疗，即过继性免疫效应细胞治疗，简称ACT（adoptive cell transfer therapy，ACT），是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者转输，从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。

　　这项技术发展起来也就是最近二三十年间的事情，韩为东教授介绍到ACT治疗的杀伤方式与放化疗完全不同，放化疗主要是促进肿瘤细胞的凋零，而ACT治疗方式则是通过激活免疫系统杀伤肿瘤细胞的过程，它的反应本质是炎症反应，也是一种炎症疗法，这个过程来说没有炎症就没有效果。

　　目前在做ACT研究的专家学者很多，有很多人说自己做了很多，但没有正式的学术论文发布，也不太好界定。而有一些文章发表的结论，目前还似是而非，没有临床应用数据，并不太好判断。但可以肯定的是，越来越多的人参与其中，并且认可其未来发展趋势。

　　CART技术的基本原理说到底就是一种基于抗体的细胞技术，原理非常简单，利用抗体与细胞的结合达到治疗效果。这项技术起源很早发展很慢，它并不是所谓的“技术新贵”，而是在发展了三十年后在如今才慢慢开始热起来，在它的发展轨迹上可以看到无数的前辈和先驱的努力，一直有那么一群不折不挠的专家学者在反复研究，在最近才有了新突破。

　　新一代CART细胞的完美结合 优缺点并存

　　在系列免疫疗法中，CAR即嵌合抗原受体修饰的免疫细胞(chimeric antigen receptor，CAR)目前最受世人关注，这项技术最早见于1993年以色列科学家Eshhar Z的报导。将抗体序列表达在抗肿瘤免疫细胞表面是个大胆的实践；尽管体外研究证实该方法可大大增加细胞的抗肿瘤活性，但实际的临床疗效并不突显，关键原因有三：一是该类细胞不能在体内长期存活，二是不能增殖，达不到需要的治疗数量；三是缺乏有效激活机制。

　　单纯的把抗体绑在细胞上上不可行，需要有驱动才能促进细胞扩增，目前新一代CART细胞是一种完美结合，暂时解决了这一问题，并且具备以下特点：1）靶向性：抗体技术与细胞技术的融合；2）强效性：在体内增殖，更强效果；3）长效性：在体内长期存活，形成记忆。

　　在会上，韩为东教授分享了301医院在2010-2015年2月间利用CART-19治疗B-ALL的I期临床的情况，他坦言虽然这项技术非常热，但同时它也有其缺点，成功取决的因素很多，细胞方面的因素受载体、培养体系、转染效率、记忆表型等方面情况影响，而患者是否适合也需要综合判断，入选条件的设置需要综合考虑年龄、是否PH阳性、增殖指数、复发频次、造血干细胞移植后供着复发额外受累、CMS受累程度等，另外预处理方案即是否能耐受预处理方案也需要考虑。

　　而靶向ACT治疗实体瘤需要解决的问题包括：1）治疗靶的选择：安全性的问题方面考虑On-target、off-tumor效应，另外还有TCR转导策略：如针对NY-ESO-1的TCR-engineering CAT治疗黑色瘤等（NCI）；肿瘤突变抗原产生的独特表位目前选择了EGFRvⅢ，是否可以局部使用。2）能否进入肿瘤部位，解肿瘤间质如何处理，可考虑放疗或化疗的联合作为预处理方案；3）进入到肿瘤部位，能否产生接触依赖性抗肿瘤效应？

　　在会议最后，韩为东教授也总结提出，免疫联合疗法以激活T细胞抗肿瘤活性为基础的系统性综合治疗策略的探索必将改变目前肿瘤治疗的观念并创造新的历史。