Science：基因突变——人类进化的起源

作为加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的儿科以及细胞和分子医学教授，Alysson R. Muotri博士长期研究着大脑的发育以及神经系统疾病的问题。一直以来，他还对人脑的进化感到好奇：究竟发生了什么变化，使我们与之前已经灭绝的，我们最亲密的亲戚尼安德特人和丹尼索瓦人如此不同？

进化研究严重依赖遗传学和化石分析这两种工具，以探索物种如何随时间变化。 Muotri说，但是这两种方法都不能充分揭示大脑的发育和功能，因为大脑没有化石，因此没有要研究的身体记录。

因此，Muotri决定尝试干细胞，这是一种通常不用于进化重建的工具。干细胞是其他细胞类型的自我更新的前体，可用于在实验室培养皿中构建大脑类器官-“微型大脑”。 Muotri及其同事率先使用干细胞将人类与其他灵长类动物进行比较，但直到现在，仍无法与灭绝物种进行比较。

在2021年2月11日发表在《Science》杂志上的一项研究中，Muotri的团队列出了不同的现代人类群体与大约260万到11，700年前的更新世时期的尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组之间的差异。研究人员模仿了他们在一个基因中发现的改变，利用干细胞改造了“尼安德特人化”的大脑类器官。

这项研究的资深作者，加州大学圣地亚哥分校干细胞计划的负责人，加州大学圣福德分校的桑福德财团的成员Muotri说：“令人惊奇的是，人类DNA中的单个碱基对改变可以改变大脑的连接方式。我们不知道进化史上是如何以及何时发生的。但这似乎很重要，并且可以帮助解释我们在社会行为，语言，适应，创造力和技术使用方面的一些现代能力。”

该团队最初发现了61种在现代人类和我们已灭绝的“亲戚”之间存在差异的基因。这些改变的基因之一NOVA1引起了Muotri的注意，因为它是主要的基因调节剂，在大脑早期发育过程中会影响许多其他基因。研究人员使用CRISPR基因编辑技术来工程改造具有NOVA1中尼安德特人样突变的现代人类干细胞。然后，他们诱使干细胞形成脑细胞，最终形成尼安德特人化的脑器官。

脑类器官是由干细胞形成的脑细胞的聚集物，但它们并非完全是大脑（例如，它们与其他器官系统（如血管）缺乏联系）。然而类器官是用于研究遗传学，疾病发展以及对感染和治疗药物的反应的有用模型。 Muotri的团队甚至优化了大脑类器官的构建过程，以实现类似于人脑产生的有组织的电振荡波。

尼安德特人化的脑类器官看起来与现代人脑类器官非常不同。它们的形状截然不同。研究小组深入研究，发现现代的和尼安德特人化的脑类器官在细胞增殖方式以及突触（神经元之间的连接）形成方式上也有所不同。甚至涉及突触的蛋白质也不同。而且，电脉冲在早期阶段显示出较高的活动性，但是在尼安德特人化的脑类器官中的网络中却没有同步。

根据Muotri的说法，尼安德特人化的大脑类器官的神经网络变化与新生儿非人类灵长类动物比人类新生儿更快地获得新能力的方式相似。

Muotri表示：“这项研究仅关注现代人与我们已灭绝的亲戚之间存在差异的一个基因。接下来，我们想看看其他60个基因，以及每个或两个或两个以上的组合发生改变时会发生什么。我们期待着干细胞生物学，神经科学和古基因组学的这种新组合。能够利用携带祖传基因变异的大脑类器官将现代人类的比较方法应用于其他绝种的人类，如尼安德特人和丹尼索瓦人。”（生物谷 Bioon.com）

资讯出处：How a single gene alteration may have separated modern humans from predecessors

原始出处：C.A. Trujillo el al.， "Reintroduction of the archaic variant of NOVA1 in cortical organoids alters neurodevelopment，" Science (2021). science.sciencemag.org/cgi/doi … 1126/science.aax2537

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