国产创新药“出海”记：少数闯关成功，多数惨遇“退货”！

本文首发于39深呼吸公众号（shenhuxi39）

国产创新药“出海”潮来势汹汹。

据39深呼吸不完全统计，仅上半年，国内就有27起License-out（对外授权）交易，已和去年整年的交易数量持平。从金额上来看，已披露的总金额超124亿美元，是去年同期的三倍多，涉及恒瑞医药、和铂医药、石药集团等多家药企。其中，无锡药明生物、映恩生物等企业的海外授权交易额甚至超过10亿美元。

最新的一笔来自于恒瑞医药。10月8日，恒瑞医药宣布，将公司自主研发的人表皮生长因子1/2/4（HER1/HER2/HER4）靶向药物马来酸吡咯替尼片（下称“吡咯替尼”）在印度范围内开发及商业化的独家权利有偿许可给印度上市公司Dr. Reddy"s（瑞迪博士实验室），收取 300万美元的首付款，并有权收取最多1.525亿美元的销售里程碑款。

这并非恒瑞医药今年首款出海产品，截至今年10月初，包含吡咯替尼在内，恒瑞医药已有三款创新药实现License-out（海外授权）。

8月，恒瑞医药将创新药TSLP单抗SHR-1905注射液项目有偿许可给美国One Bio公司，更早以前，2023年2月，恒瑞医药将创新药EZH2抑制剂SHR2554有偿许可给美国Treeline Biosciences公司，在这一连串好消息的振奋下，资深医药投资人告诉39深呼吸，交易数量呈现爆发式增长后，恒瑞医药总算度过了之前明星产品——卡瑞利珠单抗遭遇“退货”的阵痛期。

“中国的医药创新不能只锚定中国本土市场，必须走国际化。”中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖曾公开呼吁，然而我国创新药出海并非一路坦途，有人成功闯关，亦有人遭遇“退货”，曾一度充当“出海”门面的抗癌神药的PD-1首当其冲。

Part.1

PD-1药物“出海”波折不断

“出海”是创新药企里少有的，比集采更确定的事。

除企业完全自主在海外开展临床试验进行申报上市外，采用对外权益许可（License out）形式，与海外药企合作，降低新药研发风险，还可以借助海外药企的销售网络，成为中国创新药企业快速进入海外市场的“捷径”。

PD-1可谓国产新药License-out的重头戏，也是近年License-out交易中是海外药企最爱买进的项目之一，恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物、基石药业等在内多家PD-1厂家曾陆续实现了海外授权。

然而故事并不是都以“Happy Ending”告终，随着PD-1竞争格局国际变化、FDA对PD-1药物的门槛提高等，让这些在国内市场无往不利的“抗癌神药”遭遇海外药企纷纷“退货”，也给中国创新药企海外销售带来蒙上一层阴影。尤其是今年9月，国内表现较为吸睛的PD-1药物——替雷利珠单抗被诺华“退货”再一次引发了PD-1出海的寒潮。

39深呼吸粗略统计，仅上半年百济神州的替雷利珠单抗销售额已经达到18.36亿元，同比增长了46.76%。但出色的国内业绩表现，却在9月初，传来百济神州与诺华签订终止合作协议，即诺华将拥有的PD-1药物替雷利珠单抗在美国、欧盟成员国等国家/地区的全球化开发、生产和商业化权益退还百济神州。

实际上，百济神州的替雷利珠单抗的遭遇并不是个例，在此之前，最早实现海外授权的恒瑞医药卡瑞利珠单抗就被Incyte提出终止合作，之后信达生物的信迪利单抗被合作方礼来“退货”，基石药业的PD-L1药物舒格利单抗被海外合作方EQRx“抛弃”。

目前，也只剩下君实生物的PD-1--特瑞普利单抗尚未遭到“退货”，海外合作方Coherus表示仍在积极推进其在美国的商业化准备工作。

PD-1药物只是一个缩影，据不完全统计，今年以来，国产创新药出海遇阻案例至少已经达到8例。近3年来，国产创新药出海出海退货事件已经累计超过10个。

Part.2

“走出去”才能“活下去”

对不少中国创新药企来说，明知出海九死一生，但不出海必死。

“出海是有能力的创新药企最佳选择，未来只要当地有临床需求，就应该出海。”资深医药投资人告诉39深呼吸，因为目前我国自主创新药面临“趟不平、卷不动”的局面。

从供给端来看，得益于近几年医药政策改革、药审改革以及药品注册管理办法修订等一系列政策出台，解决了医药行业创新能力不足、评审进度缓慢等历史遗留问题，再加上科创板和注册制的推出、资本市场对创新药企的支持，国产创新药的研发陆续进入收获期。

数据显示，创新药IND申报数量逐年攀升，在肿瘤领域，自2019年起，国产创新药开展的核心临床数量已经超过美国，并于2020年达到123项，这为出海提供了大量候选药物，但同时不难发现在这些创新药中，主要还是以高水平重复的“me-too”产品为主，靶点、适应症等较为集中，同质化较为严重，同类药品在中国市场较为拥挤。

而在需求端上，叠加医保控费和集采等政策的推进，且中国患者支付能力有限的问题，让单一的本土市场已经无法完全满足中国创新药企的商业化需求。

在此背景下，出海成了破解这一局面的路径之一。

当然，再往更深层去谈，能够“出海”也代表中国本土创新药企的研发实力逐步得到了海外市场的认可，可以成功走上国际的舞台，在数亿美元的市场中分一杯羹，为“国货争光”。

Part.3

安全“出海”，先适应“丛林法则”

追问“退货”背后原因，或多或少与FDA审批不过有关。

美国一直全球第一大市场，2022年总规模已达到6308亿美元，严格的知识产权保护、自主定价权和强大的医保支付体系，使这个大市场几乎成了全球新药研发的发动机。全球的创新药经过FDA批准后，就意味着打开了全球市场大门，实现创新药高投入、高回报的闭环。

换句话说，在逻辑上，中国的创新药企要想实现高利润，就需要进入全球市场，而进入全球市场的唯一渠道，就是去适应美国的游戏规则。

行业人士表示，对于新药上市，FDA有一套自己的审评流程和审核重心，例如，是否具备国际多中心的临床试验数据，目前来看临床数据来源单一，获批的可能性不大。万春医药的普那布林、和黄医药的索凡替尼就“倒”在了这一步。

“此外还要从试验结果能不能看出是重磅药的潜质。”

重磅药一般是指年销10亿美元以上的药物。能有这样的市场竞争力，除了要看销售能力，根源上，还是要看产品的疗效和适应症开发的潜力。我国很多优秀产品出海折戟，除地缘政治因素，FDA给中国新药设下的“隐形天花板”外，也不得不承认，无论是试验设计问题还是产品本身的原因，至少重磅药潜力还没有充分展示出来。

君实生物相关负责人也曾表达了相同的观点：“本土创新药出海有两点很关键——第一点是‘新’，产品或者治疗方案有特色，是真正的新，能够满足未被满足的临床需求；第二点是‘早’，从产品立项的第一天就开始为出海做准备，贯穿临床前、临床、CMC、生产等环节。其中有很多事项都属于‘开弓没有回头箭’，后面很难再弥补。”

当然在严酷的“丛林法则”之下，中国创新药企也并非没有机会，技术层面，目前全球范围内的新药正在经历一场新的技术变革，给我国创新药弯道超车带来了机会，创新药的研发已经进入基因与细胞疗法时代，核酸递质的制备技术提升以及异体细胞免疫技术的发展成熟将强力助推整个行业的发展，也为中国创新药企业提供了良好的出海契机。

据Insight数据库统计，截至2023年2月18日，中国药企海外多中心III期临床项目数量已达65个，涉及27个企业。并且，出海药物品类丰富，涉及肿瘤、自身免疫、眼病、心血管疾病等多个领域。

总之，需要强调的是，在全球制药市场上，“质量”才是硬标准。这样，无论因为什么原因遭遇“退货”，建立的信任不倒，企业的出海之路就好走。