癌症、猴痘、HIV……不止新冠，问鼎诺奖的mRNA关乎每个人的健康

本文首发于39深呼吸公众号（shenhuxi39）

孤坐40年冷板凳，因为没有科研经费，没有科研成果，三次被解雇，痴迷于mRNA免疫反应研究的匈牙利科学家卡塔林·卡里科终于得到了她最大的回报——与美国科学家德鲁·韦斯曼（DrewWeissman）一起被授予2023年诺贝尔生理学或医学奖。

◎ 2023年诺贝尔生理学或医学奖获得者。/ nobelprize.org

他们在核苷碱基修饰方面的发现，使得开发针对新冠感染的有效mRNA疫苗成为可能。但是，mRNA技术的价值远不尽于此。mRNA作为疫苗或药物，可应用于预防传染病、治疗肿瘤和蛋白替代疗法。复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授点评说道，mRNA疫苗技术落地是人类文明史上的又一次“盗火”，预示可能会带来生物医药领域的巨变。

问鼎诺奖，mRNA疫苗凭什么？

卡里科不是研究mRNA疫苗技术的第一人，早在1961年的加州理工学院的实验室里，科学家首次提取到mRNA。

mRNA（Messenger RNA），是由DNA的一条链作为模板转录而来的，携带遗传信息的能指导蛋白质合成的一类单链RNA。而且，mRNA在DNA和蛋白质之间扮演着“中间人”的角色，负责传递信息。作为一种特别的基因中介，mRNA能透过传送讯息到人体内，来教育或引导人体细胞来抵抗病毒。理论上，如果能操控制造mRNA，告诉它要制造哪些蛋白质，就会相应去抵抗疾病。

◎ mRNA包含四个不同的碱基，缩写为A、U、G和C。诺贝尔奖获得者发现，碱基改性mRNA可用于阻止炎症反应的激活（信号分子的分泌），并在mRNA输送到细胞时增加蛋白质的产生。/ nobelprize.org

1978年拿到博士学位的卡里科开始研究mRNA，将其视为终生奋斗的目标。她认为这是一种很特别的RNA，甚至预见到其可以作为人类强有力的抵抗疾病的武器。

但在20世纪80年代，mRNA研究不被科学界看好。长期以来，mRNA 作为疫苗的研究，因为受到分子的不稳定性、免疫刺激不足和mRNA 递送时的低表达水平的阻碍而进展缓慢。

用mRNA制药存在着不为人知的致命缺陷，它在到达靶细胞之前，就被人体的防御系统破坏了。更严重的是，人体会本能地反击外来入侵者，产生严重的免疫反应，甚至导致死亡。这对于之前信心满满的科学家是当头一棒。

当大多数研究者果断放弃mRNA，卡里科仍然坚信mRNA的价值。她也为此付出了巨大的代价：三次失去工作，被降职，没有经费，曾在美国数个实验室被赶来赶去……

◎ 新冠mRNA疫苗。/ 视觉中国

多年之后，mRNA分子的不稳定性首先被科学界攻克，此时mRNA技术的第二个难题——不能产生足够的免疫反应，直接关系到mRNA疫苗的成败。卡里科从未停止思考和探索，她在复印研究论文时偶然遇到了韦斯曼教授，两人很快开展了卓有成效的合作，并通过mRNA修饰技术，成功解决了这一难题。

2005年，他们在《免疫》杂志上发表了开创性的成果，指出用天然存在的修饰碱基（例如假尿苷）取代称为尿苷的mRNA碱基可以大大减少炎症反应。他们的这一发现对使用mRNA作为治疗手段具有深远的意义。

当全球新冠疫情大爆发时，卡里科和韦斯曼在实验室工作的真正价值，以一种及时雨的方式显现出来。新冠病毒基因序列发布42天后，科学家在mRNA技术助力下迅速设计出了第一款mRNA疫苗。就算病毒变异导致疫苗失效，mRNA技术也可以在很短的时间内（1-2个月），改变mRNA序列，推出升级版的疫苗。这些疫苗的使用，拯救了无数人的生命和健康，使社会重新开放，生活恢复烟火气。

mRNA属于核酸疫苗，系通过直接注射mRNA在体内表达特异性蛋白来保持持续的免疫应答，建立很强的免疫力。mRNA疫苗包含一种遗传指令，当体外人工合成的mRNA被注射入体内时，它“命令”细胞产生大量病毒蛋白，免疫系统将这些它们识别为外来物质，会发起攻击并学会如何对抗这些病毒，因此能够对于未来的感染提前建立防御机制。

而大多数传统疫苗，例如基于病毒的灭活疫苗或减毒疫苗，抑或是基于蛋白质和载体的疫苗，原理是刺激免疫系统制造保护性抗体和其他防御措施，以抵御未来的感染。

时至今日，默默无闻了40年的卡里科终于迎来了科研事业的高峰。

mRNA疫苗将回归“初心”攻克癌症？

mRNA技术成功遏制了新冠，但又不止新冠，对于肿瘤性疾病、遗传性疾病、免疫性疾病，将带来极大的前景。在学界看来，预防治疗肿瘤或许才是mRNA疫苗隐藏最深的价值，最显神通之处。事实上，关于mRNA疫苗的早期工作大都集中在癌症的治疗性疫苗研发方面。

社会人口老龄化加速，以及生态环境和生活方式的改变，全球癌症负担日益加重成为医学领域面临的重大挑战。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球癌症负担报告显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，全球癌症死亡病例996万例。预计到2040年，全球癌症负担将达到2840万例，比2020年增加47%。而中国的癌症新发病例和死亡人数位列全球第一。随着恶性肿瘤发病数持续上升，我国每年所需的相关医疗花费超过2200亿元。

◎ 全球癌症负担日益加重。/ 站酷海洛

用mRNA技术对抗癌症越来越受到关注。上海交通大学医学院松江研究院研究员仇子龙认为，mRNA疫苗未来在作为针对癌症的治疗性疫苗上潜力最大。中国优生科学协会妇儿免疫学分会秘书长王月丹直言，mRNA疫苗特别适合做肿瘤疫苗。

不同于乙肝疫苗、HPV疫苗属于预防性癌症疫苗，mRNA癌症疫苗是治疗性的，旨在针对肿瘤细胞优先表达的肿瘤相关抗原。mRNA不仅适用于现成的癌症疫苗，而且适用于个性化新抗原疫苗接种。目前癌症疫苗研究基于mRNA平台得到了迅速发展。

2023年2月，莫德纳与默沙东宣布，其肿瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157，与PD-1抗体联合辅助治疗高危黑色素瘤，获美国食品药品监督管理局的突破性疗法认证，这是全球首个获此认证的mRNA肿瘤疫苗。该联合疗法能够将患者复发或死亡风险降低44%，现已推进到3期临床试验阶段，也是全球首个进入3期临床试验的mRNA癌症疫苗。

在国内，用于治疗癌症的mRNA疫苗研发也取得了一定的进展。2023年3月，由北京立康生命公司自主研发的“LK101注射液”获得国家药监局药品审评中心临床试验默示许可，这是国内第一款获批临床的个性化mRNA肿瘤疫苗。

目前，全球针对癌症领域的mRNA疫苗涉及的临床试验适应症包括了乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤等肿瘤，一些试验与其他肿瘤免疫类药物联合使用。

除了癌症之外， 目前针对感染病领域mRNA疫苗开展的临床研究有很多，适应症涵盖狂犬病、人偏肺病毒、寨卡病毒、巨细胞病毒和艾滋病病毒（HIV）等，其中针对HIV的多项临床试验已经进入了Ⅱ期临床研究阶段。

◎ 艾滋病病毒3D模型。/ 站酷海洛

新冠尚未彻底消灭，猴痘又来添乱，全球确诊病例不断增多。今年6月以来，国内本土猴痘确诊病例数骤增，现在猴痘已被纳入乙类传染病进行管理。

9月23日，中国生物发布消息称，国药集团中国生物杨晓明团队与中生复诺健贾为国团队在权威期刊《自然-通讯》上发表了关于开发新型猴痘mRNA疫苗的最新研究，这是世界上第一个在Nature上发布的有效针对猴痘的mRNA疫苗的相关研究。该疫苗临床试验申请已获国家药品监督管理局药品审评中心受理，即将开展临床试验。

◎ 关于开发新型猴痘mRNA疫苗的文章。/ Nature Communications

近期的动物研究结果表明，RNA疫苗还有可能用于预防或治疗过敏和自身免疫性疾病。未来mRNA技术或许能够逐步涉足更多疾病领域。

“我期望将来，此技术可用于开发治疗不同疾病的疫苗，例如人类呼吸道合胞病毒、癌症、过敏症及其他传染病。医疗的根本用途是服务所有人，包括弱势社群和贫穷人士。”卡里科教授做客香港中文大学曾这样说道。