已进入3期临床，治疗性癌症疫苗时代真的要来了？

本文首发于39深呼吸公众号（shenhuxi39）

不久前，美国知名药企莫德纳公司和默沙东联合宣布，首个mRNA个性化癌症疫苗mRNA-4157和抗PD-1单抗（Keytruda）组合疗法进入3期临床试验。39深呼吸查询美国国立卫生研究院（NIH）临床试验网站发现，目前有7000多种癌症疫苗处于研发阶段，大部分处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。mRNA-4157成为全球首个进入3期临床试验的mRNA癌症疫苗。

◎ 资料图片。

进入3期临床试验，意味着到正式获批上市仅“一步之遥”，而它背后更大的意义在于，一旦个性化的癌症疫苗在临床上取得成功，将把癌症免疫治疗带到前所未有的高峰。甚至有不少行业人士高呼，有望在有生之年看到癌症被攻克的曙光。

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治疗性疫苗出现，

免疫治疗的新手段

全球每年死于癌症的病人有多少？1000万！

除了极少数特别有钱的人外，几乎没有人不是靠过度消耗健康来运转生活。作息不规律、睡眠不足、饮食不规律不健康、精神压力大……这些癌症的诱发因素，让现代人几乎无法躲过癌症的侵袭，也因此大家对癌症的关注越来越强烈。

对于“癌症疫苗”大众应该已不陌生，HPV疫苗、乙肝疫苗，它们都是通过阻断引起特定癌症的病原体感染，来预防特定癌症的发生。这类属于预防性癌症疫苗。

◎ 图：123rf

但现实情况是，除了宫颈癌和肝癌外，绝大多数癌症背后没有明确的病原体，预防性癌症疫苗的研发陷入瓶颈，目前科学家和医生将更多的重心放在了治疗性癌症疫苗上。

mRNA-4157就属于这类。

什么是治疗性癌症疫苗？先要从理论基础上说起，癌细胞想要存活，最后形成癌症，很重要的一步就是逃过了人体免疫系统的察觉，无法主动地去消灭癌细胞，而疫苗恰巧是一种刺激免疫系统的工具，我们可以利用疫苗去“教育”、“诱导”免疫系统重新识别患者的癌细胞与正常细胞的不同，从而让免疫细胞去消灭癌细胞。

◎ 图：站酷海洛

不难发现，在这种原理下，患者本身已经是癌症患者，所以这种疫苗可用于治疗癌症。

mRNA则是癌症疫苗开发的五条主要技术路线之一（其它还有合成多肽、DNA质粒，病毒载体、树突状细胞等方式，感兴趣的读者可以自行了解），从这一原理不难看出，mRNA癌症疫苗不仅是mRNA药物，更是一种免疫治疗。

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mRNA癌症疫苗百亿赛道

吸引药企巨头的目光

说白点，癌症疫苗就是肿瘤免疫治疗的一种形式，但和大家熟知的pd-1抗体以及CAR-T细胞为代表的肿瘤免疫治疗不同，癌症疫苗需要有明显的抗原。

根据目前药物的开发策略，抗原来源主要分两种：

一种是肿瘤相关抗原，在肿瘤细胞和一些正常细胞上都可以存在，但是正常细胞只是微量合成，在肿瘤细胞增殖时就会暴增，我们在体检时查的肿瘤标志物说就是这个，相比于前者，它的好处在于可以提前批量生产并存储，一旦需要，即可用于患者治疗，大大提高了治疗的便捷性和时效性。

◎ 图：站酷海洛

这类治疗性癌症疫苗，根据中国医学科学院医学信息研究所2021年11月发布在《中国药业》的文章，全球范围内已有16个治疗性肿瘤疫苗产品上市，适应证从膀胱肿瘤、黑色素瘤，扩展到其他实体瘤，包括肾细胞瘤、肺癌、前列腺癌等。

另一种是患者自身带有的特异性肿瘤抗原，也叫肿瘤新抗原，它不存在于人体正常细胞上，仅存在于肿瘤细胞上，以新抗原为靶点的疫苗可以精确地针对患者的肿瘤细胞产生免疫反应，同时使患者的健康细胞免受免疫系统攻击，从而避免潜在的副作用。

可以说是超理想的抗癌抗原，但是由于新抗原在不同个体之间、不同肿瘤类型之间的表达差异非常大，目前的新抗原还只能作为个性化癌症疫苗使用。简单说，就是目前只能针对一个患者做私人定制的治疗，也是个体化治疗。

值得期待的是，虽然个体化mRNA肿瘤疫苗还未上市，从前期各药企开展的科研数据来看，癌症疫苗取得了非常惊人的效果。

◎ 图：站酷海洛

个体化疫苗mRNA-4157与K药联合治疗相比单药降低了黑色素瘤复发或患者死亡风险达44%。

BioNTech宣布了一项针对胰腺癌的mRNA疫苗的早期试验结果。在能够完成所有研究阶段的16名患者中，有8名对疫苗产生了反应。

无论是哪种疫苗方式，“癌症有望被消灭”的噱头让mRNA癌症疫苗有望在2025年达到百亿美元市场，因此也引来包括BioNTech、莫德纳、默沙东、罗氏等跨国药企巨头的目光。与此同时，艾博生物、斯微生物、嘉晨西海、蓝鹊生物、瑞吉生物等一批国内新兴生物医药公司也在积极布局推进相关研发。

根据美国国立卫生研究院（NIH）临床试验网站显示，目前共有7000多种癌症疫苗处于研发阶段，其中mRNA疫苗有640个，涉及新抗原的疫苗有197个，进入临床的mRNA疫苗涉及免疫调节的疫苗7个，大部分处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

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个性化癌症疫苗要真正普惠大众，

还有很远的路要走

“在肿瘤治疗方面，费用问题一直没得到充分解决，技术在进步，但要真正做到普惠大众，估计还有很远的路要走。”中国科学院上海营养与健康研究所研究员孔祥银谈起mRNA个性化癌症疫苗时曾对媒体说道。

◎ 图：站酷海洛

这也是对于mRNA个性化癌症疫苗，许多人持怀疑态度的原因，首先在个性化癌症疫苗上，需要先对患者肿瘤进行活检，进行基因测序找出新抗原后，直接编辑出包含这种新抗原的T细胞受体的mRNA，然后将这种mRNA注射回患者体内，指导细胞生产出大量专门杀死肿瘤细胞的T细胞。

现在mRNA癌症疫苗还没有进入临床，但是我们可以拿相类似的药物进行对比，2015年美国FDA批准了一种用于治疗无法手术的黑色素瘤的溶瘤病毒癌症疫苗，每位患者的平均成本为6万5千美元，也就是40多万元人民币。

再看看基于肿瘤新抗原的个性化治疗方法，以CAR-T治疗为参照物，每位患者的费用在200多万元人民币左右。

此外，选择个性化癌症疫苗，从最初抗原的鉴定、筛选，到最后生产，需要较长时间，但晚期癌症患者本身生存期就有限，“很可能药出来，患者已经不在了。”