第一三共制药（Daiichi Sankyo）近日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准HER2靶向抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan，DS-8201），用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。之前，Enhertu已被MHLW授予治疗HER2阳性胃癌的SAKIGAKE（创新药物）资格。该药由第一三共与阿斯利康进行全球开发，第一三共保留日本权利。
值得一提的是，Enhertu是第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物，将为这类癌症带来有意义的治疗进步。此次批准，也标志着Enhertu在6个月内获得MHLW批准的第二个适应症。今年3月，Enhertu在日本获批，用于治疗HER2阳性、不可切除性或转移性、在先前化疗后复发的乳腺癌患者（限用于对标准治疗无效或不耐受的患者）。
日本是全世界胃癌发病率第三高的国家，其中约五分之一的病例被认为是HER2阳性。HER2阳性转移性胃癌患者，一旦在最初使用抗HER2方案后病情进展，治疗选择非常有限。Enhertu是第一个也是唯一一个显示在先前接受过化疗和抗HER2疗法治疗的HER2阳性转移性胃癌患者中与化疗相比显著延长总生存期（OS）的HER2靶向疗法。根据临床试验中令人信服的强劲疗效，Enhertu将成为这类患者临床治疗的新护理标准。
需要指出的是，Enhertu在先前没有接受过曲妥珠单抗（trastuzumab，HER2靶向疗法）方案治疗的HER2阳性不可切除性或复发性胃癌患者中的疗效和安全性尚未确定。
此次批准，基于开放标签、随机2期DESTINY-Gastric01试验的结果。该试验入组了187例（包括日本149例）HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌（定义为：IHC3+或IHC2+/ISH+）患者，这些患者先前接受过2种或多种方案（包括5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗）但病情进展。研究中，患者以2：1的比例随机分配，接受Enhertu（6.4mg/kg）或研究调查员选择的化疗（紫杉醇或伊立替康单药治疗），每三周一次。
结果显示，研究达到了主要终点和关键次要终点：与化疗组相比，Enhertu治疗组在客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）方面取得了统计学意义和临床意义的改善。
具体数据为：在175例可评估患者（包括140例日本患者）中，通过独立中央审查（ICR）评估：（1）Enhertu组的ORR为51.3%（95%CI：41.9-60.5%）、化疗组为14.3%（95%CI：6.4-26.2%）。在一项预先指定的中期分析中，Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI：0.39-0.88；p=0.0097）。Enhertu组的中位OS为12.5个月、化疗组为8.4个月。
该试验中，Enhertu的安全性和耐受性与先前报道的Enhertu试验一致。接受Enhertu治疗的125例患者（包括99例日本患者）中，有122例（97.6%）出现药物相关不良反应。最常见的不良反应为中性粒细胞减少（78例，62.4%）、恶心（72例，57.6%）、食欲下降（66例，52.8%）、贫血（51例，40.8%）、血小板减少（48例，38.4%）、白细胞减少（47例，37.6%）、乏力43例（34.4%）、腹泻（31例，24.8%）、脱发（28例，22.4%）、淋巴细胞计数下降（27例，21.6%）、呕吐（26例，20.8%）及其他。在日本患者中，99例中有11例发生了间质性肺病（ILD，11.1%）。
Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu，用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。根据协议，双方将在全球范围内共同开发和商业化Enhertu，第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。
2019年12月，Enhertu在美国获得全球首批：FDA加速批准Enhertu，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。Enhertu于2019年12月在美国获得全球首批：获FDA加速批准，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。
此前，FDA已授予Enhertu 3个突破性药物资格（BTD）：（1）用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、肿瘤中存在HER2突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；（2）用于治疗先前已接受过至少2种方案（包括曲妥珠单抗，trastuzumab）的HER2阳性、不可切除性或转移性胃或胃食管交界腺癌患者；（3）用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，该治疗适应症于2019年12月获得批准。
业界对Enhertu的商业前景非常看好，医药市场调研机构EvaluatePharma此前预测，Enhertu在2024年的销售额预计将能够达到20亿美元。（生物谷Bioon.com）
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