Front Aging Neurosci：罗勒中的天然化合物葑醇减少阿尔茨海默病中的神经毒性

在一项新的临床前研究中，来自美国南佛罗里达大学和威克森林大学医学院等研究机构的研究人员指出作为一种在包括罗勒（basil）在内的一些植物中含量丰富的天然化合物，葑醇（fenchol）可以帮助保护大脑免受阿尔茨海默病病理的影响。他们发现了一种与肠道微生物组有关的感应机制，解释了葑醇如何减少阿尔茨海默病大脑中的神经毒性。相关研究结果于2021年10月5日在线发表在Frontiers in Aging Neuroscience期刊上，论文标题为“Activation of Microbiota Sensing – Free Fatty Acid Receptor 2 Signaling Ameliorates Amyloid-β Induced Neurotoxicity by Modulating Proteolysis-Senescence Axis”。

新的证据表明短链脂肪酸（SCFA）---由有益的肠道细菌产生的代谢物，是结肠内细胞的主要营养来源---有助于大脑健康。在患有轻度认知障碍和阿尔茨海默病（最常见的痴呆形式）的老年患者中，SCFA的丰度通常会降低。然而，这种SCFA的减少是如何促成阿尔茨海默病进展的，在很大程度上仍然是未知的。

通过血液到达大脑的肠道衍生性SCFA可以结合并激活游离脂肪酸受体2（FFAR2），这是一种在称为神经元的脑细胞表面上表达的细胞信号分子。论文通讯作者、南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院神经外科与脑修复教授Hariom Yadav博士说，“我们的研究首次发现，这些微生物代谢物（SCFA）对FFAR2感应机制的刺激有利于保护脑细胞免受与阿尔茨海默病相关的β淀粉样蛋白（Aβ）的毒性积累。”

阿尔茨海默病的两个标志性病理之一是Aβ的硬化沉积，它们在神经细胞之间聚集在一起，在大脑中形成淀粉样蛋白斑块。另一种是tau蛋白在脑细胞中的神经纤维缠结。这些病理现象促成了神经元的损失和死亡，最终导致阿尔茨海默病的发生，这是一种以记忆、思维能力和其他认知能力丧失为特征的神经退行性疾病。

Yadav博士和他的合作者们深入研究了分子机制，解释肠道微生物组和大脑之间的相互作用如何可能影响大脑健康和与年龄有关的认知能力下降。Yadav博士说，在这项研究中，他们着手揭开FFAR2在大脑中“先前未知”的功能。

这些作者首先发现，抑制FFAR2受体（从而阻断其“感知”神经元外面环境中的SCFA并在细胞内传递信号的能力）有助于Aβ蛋白的异常堆积，从而导致与阿尔茨海默病有关的神经毒性。

他们随后对超过144000种天然化合物进行了大规模的虚拟筛选，以寻找能够模拟肠道微生物群产生的SCFA在激活FFAR2信号方面的相同有益效果的潜在候选化合物。Yadav博士指出，确定一种替代SCFA的天然化合物以最佳方式靶向神经元表面上的FFAR2受体非常重要，因为肠道和其他器官中的细胞在通过血液循环到达大脑之前就已经消耗了大部分这些微生物代谢产物。

Yadav博士及其团队将15种主要候选化合物缩小到最有效的一种。葑醇是一种植物来源的赋予罗勒芳香气味的化合物，它最能与FFAR的活性部位结合以刺激它的信号传导。

利用人类神经元细胞培养物以及秀丽隐杆线虫和阿尔茨海默病小鼠模型开展的进一步实验表明，葑醇通过刺激FFAR2信号传导，即肠道微生物组感应机制，显著减少了过量的Aβ积累和神经元的死亡。当这些作者更仔细地研究了葑醇如何调节Aβ诱导的神经毒性时，他们发现该化合物减少了衰老的神经细胞，即通常在患有阿尔茨海默病患者的大脑中发现的“僵尸细胞”。

葑醇与FFAR2活性位点结合，它的神经保护作用依赖于FFAR2信号通路，图片来自Frontiers in Aging Neuroscience， 2021， doi：10.3389/fnagi.2021.735933。

僵尸细胞停止复制并缓慢死亡。与此同时，Yadav博士说，它们在患病和衰老的器官中堆积，创造了一种破坏性的炎症环境，并向邻近的健康细胞发送应激或死亡信号，这些细胞最终也会变成有害的僵尸细胞或死亡。

Yadav博士在谈到这一耐人寻味的临床前研究发现时说道，“葑醇实际上影响了衰老和蛋白质分解这两个相关机制。它减少了半死不活的僵尸细胞的形成，也增加了（无功能的）Aβ的降解，因此Aβ从大脑中清除得更快。”

在开始在意大利面酱或其他任何人类吃的东西中加入大量额外的罗勒以帮助预防痴呆之前，需要进行更多的研究，包括对人类的研究。

在探索葑醇作为治疗或预防阿尔茨海默病的可能方法时，Yadav团队将寻求几个问题的答案。Yadav博士说，其中的一个关键问题是罗勒中葑醇本身的生物活性（效果）会比通过药片给送该化合物更多或更少。“我们还想知道罗勒或葑醇的有效剂量是否是让这种化合物更快进入大脑的方式。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Atefeh Razazan et al. Activation of Microbiota Sensing – Free Fatty Acid Receptor 2 Signaling Ameliorates Amyloid-β Induced Neurotoxicity by Modulating Proteolysis-Senescence Axis. Frontiers in Aging Neuroscience， 2021， doi：10.3389/fnagi.2021.735933.

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