安罗替尼甲状腺癌适应证获批上市；JTO研究揭示EGFR突变肺癌不能首选免疫治疗的原因丨肿瘤情报

01 JTO：EGFR突变肿瘤属于免疫惰性，CD73/腺苷或为治疗新靶点

2020年12月31日，Journal of Thoracic Oncology在线发布一篇文章，指出EGFR突变的肺腺癌患者存在对免疫治疗不敏感的现象，同时发现CD73/腺苷通路可能成为治疗EGFR突变肺腺癌的潜在靶点。

研究共纳入来自3个队列（PROSPECT、ICON、TCGA）的肺腺癌术后的患者，而后将其分为EGFR突变组及非EGFR突变组，通过对其免疫微环境进行分析，以期发现潜在能提高治疗反应的靶点。

研究发现EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者表现为低PD-L1表达率、低肿瘤突变率、下降的细胞毒性T细胞数量、低T细胞受体克隆性，符合免疫惰性表型。

通过对75个免疫检查点基因进行分析，发现在EGFR突变（包括NT5E及ADORA1）的肿瘤中，升高最为显著的是CD73/腺苷通路相关蛋白。

单细胞测序分析发现，不管是在没有接受治疗的肿瘤中，还是耐药的肿瘤中，都有CD73的表达。

通过共培养EGFR突变的NSCLC细胞，进一步发现CD73的敲低可以降低调节性T细胞的比例。

此外，在免疫功能正常的EGFR突变肺癌小鼠模型中，CD73/腺苷通路的表达显著上调，阻断CD73可显著抑制肿瘤生长。

总之，本研究发现EGFR突变的NSCLC患者存在免疫惰性，而CD73/腺苷通路可能成为治疗EFGR突变的NSCLC的潜在靶点。

02 JTO：晚期非小细胞肺癌ctDNA检测水平与肿瘤负荷、基因类型相关

2020年12月31日，Journal of Thoracic Oncology上发表了一篇研究，指出在晚期NSCLC中，循环肿瘤细胞（ctDNA）的检测水平不仅与肿瘤负荷相关，还与肿瘤基因分型有关，其中基因型的特异性差异可能是由于DNA脱落和/或细胞更替的差异所导致。

研究者对144例NSCLC患者的ctDNA、组织学样本以及基因数据进行了回顾，结果显示ctDNA等位基因变异频率（VAF）与肿瘤负荷在多种成像指标上呈现中度且具备统计学差异的相关性，例如：CT体积（rho=0.34，p≤0.0001）和代谢肿瘤体积(rho=0.36，p=0.003)等。

这种相关性在KRAS突变的患者（rho=0.56，p≤0.001）中最为明显，其次为TP53突变的患者(rho=0.43，p≤0.0001)，相关性最弱的是EGFR突变的患者(rho=0.24，p=0.077)。在EGFR突变的患者中，EGFR拷贝数增加（CNG）的患者，相关性强于无CNG的患者。

在多因素分析中，TP53、EGFR突变、内脏转移和肿瘤负荷是ctDNA脱落增加的独立预测因子。

总之，ctDNA检测水平不只受到肿瘤负荷的影响，还与基因分型相关，这些发现对ctDNA在NSCLC的疾病监测和早期检测中的应用具备启示意义。

03 Lancet Haematology：自体造血干细胞移植后，来那度胺维持治疗可改善套细胞淋巴瘤的PFS

2021年1月1日，The Lancet Haematology上发表了一篇套细胞淋巴瘤的Ⅲ期临床研究结果，指出自体造血干细胞移植后来那度胺维持治疗可改善套细胞淋巴瘤无疾病进展生存（PFS），为这些患者提供了新治疗证据。

这是一项开放标签、多中心、随机的Ⅲ期临床研究，纳入的患者均为未经治疗的Ann ArborⅢ期或IV期套细胞淋巴瘤且具备cyclin D1过表达或t易位（11;14）（q13;q32）的患者。共104例患者纳入来那度胺维持组（其中11例未开始治疗），101例患者纳入观察组。随机分组后，中位随访时间为38个月。

结果显示，来那度胺组的3年PFS率为80％(95%CI 70-87)，观察组为64%(53-73)(log-rank检验p=0.012；HR 0.51，95%CI 0.30-0.87)。

来那度胺组的104例患者中有41例（39%）患者因死亡或疾病进展等原因停用来那度胺；同时，在该组开始治疗的93例患者中，有2例（2%）出现治疗相关性死亡，有22例（24%）发生严重不良事件；在观察组的101例患者中，仅有1例（1%）出现治疗相关性死亡，5例发生严重不良事件。

总之，尽管有不可忽视的毒性，但是在自体造血干细胞移植后来那度胺维持治疗可改善患者PFS，值得进一步探索。

04 Neuro-Oncology：高危髓母细胞瘤患儿大剂量化疗和常规放疗的预后，与亚型相关

2020年12月30日，Neuro-Oncology发表了Ⅱ期PNET HR+5临床研究结果，指出基于大剂量化疗和常规放疗的治疗方案能为高危髓母细胞瘤患儿带来具有统计学意义的预后改善（P=0.039）。

该研究纳入的患儿为5～19岁的高危髓母细胞瘤患儿，共51例。所有患儿均予术后诱导化疗（依托泊苷＋卡铂），序贯2个周期的高剂量硫替帕（600mg/m2）以及造血干细胞支持治疗。在最后一次造血干细胞支持治疗后的45天之内，患儿进行了具有相应风险的颅脊髓放射治疗。在放疗结束之后的1～3个月，予替莫唑胺维持治疗。

结果显示，中位随访时间为7.1年（范围：3.4-9.0），3年和5年的PFS率为78%和76%，3年和5年的总生存（OS）率分别为84%和76%。髓母细胞瘤的亚型为具备统计学意义的预后因素（P=0.039），其中病理类型为大细胞/间变型的患者预后较差，分子亚组为SHH和Goup 3的患者预后较WNT和Goup 4差（P=0.012）。患儿对治疗可耐受。

总之，对于新诊断的高危髓母细胞瘤患儿，髓母细胞瘤亚型与高剂量化疗联合常规放疗的预后相关，或可成为治疗优势人群筛选标准。

05 新药：安罗替尼甲状腺癌适应证获批上市

1月4日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，正大天晴安罗替尼新适应证已经获批。根据此前优先审评审批的信息，本次适应证为：单药治疗无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌。

对于本次获批的甲状腺髓样癌适应证，其临床试验数据已披露于2019年美国临床肿瘤学会（ASCO） 大会。在一项关于安罗替尼治疗晚期甲状腺髓样癌的双盲、安慰剂对照临床研究（NCT02586350）中，共91例患者入组。结果显示，安罗替尼可显著延长患者的PFS 9.6 个月（20.67个月 vs 11.07 个月），客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分别达48.39%和88.71%，同时安全性良好。

在2020 ASCO大会上，研究者再次更新了该项研究亚组分析的结果：在安罗替尼组中，ECOG PS评分为0的患者 PFS 更长（34.6个月 vs 14.0个月，HR 0.331，95%CI 0.163-0.671，P=0.002）；肿瘤病灶直径<67mm的患者中位PFS明显延长（中位值未达到 vs 14.0个月，HR 0.567，95%CI 0.280-1.147，P=0.111）；在<55岁患者中，PFS延长更显著（22.4个月 vs 14.0个月）。

安罗替尼之前已有3项适应证获批：晚期或转移性非小细胞肺癌（三线）、软组织肉瘤（二线）、小细胞肺癌（三线）。

参考资料：

[1]Xiuning Le，Marcelo V.Negrao，Alexandre Reuben，et al.Characterization of the immune landscape of EGFR-mutant NSCLC identifies CD73/adenosine pathway as a potential therapeutic target.Journal of Thoracic Oncology.Published online December 31，2020.

DOI：https：//doi.org/10.1016/j.jtho.2020.12.010

[2]Vincent K.Lam et al.Genotype-specific differences in circulating tumor DNA levels in advanced NSCLC.Published December 31，2020，doi：https：//doi.org/10.1016/j.jtho.2020.12.011.

[3]Marco Ladetto，et al.Lenalidomide maintenance after autologous haematopoietic stem-cell transplantation in mantle cell lymphoma：results of a Fondazione Italiana Linfomi(FIL)multicentre，randomised，phase 3 trial.VOLUME 8，ISSUE 1，E34-E44，JANUARY 01，2021.

[4]Christelle Dufour et al.Prognostic relevance of clinical and molecular risk factors in children with high-risk medulloblastoma treated in the phase 2 trial PNET HR+5.DOI：https：//doi.org/10.1093/neuonc/noaa301.

[5]https：//mp.weixin.qq.com/s/_NtJW6uQk2MUkAm5ldRJvA

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