举杯消愁愁更愁？研究揭示饮酒引发焦虑的原因

　　酒精滥用（Alcohol abuse，也译为酗酒）与大脑和外周器官的病理生理变化有关，其中的许多变化可能导致危及生命的状况。酒精对中枢神经系统（CNS）的影响通常会导致行为缺陷（包括焦虑、认知能力下降和运动功能障碍）和突触功能受损。突触功能受损是酒精滥用的主要特征，可能是此类行为缺陷的基础。酒精对突触前区室和突触后区室以及神经递质的分泌/循环利用有不利影响，最终导致兴奋性和抑制性神经传递受到破坏。酒精对突触的这种有害作用可能归因于酒精对神经元的已被充分认识的作用，也可能归因于酒精对神经胶质细胞的未被充分认识的作用。

　　小胶质细胞是大脑中主要的先天免疫细胞群体，通过持续地延伸和缩回它们的细胞突起、监测组织损伤或感染以及检查突触的功能状态来维持神经组织的动态平衡和监视CNS实质。在CNS组织受损或感染后，小胶质细胞被激活，改变它们的形态（转变为变形虫样形状）、吞噬能力和转录特征，以恢复组织稳态。然而，在许多神经精神疾病中，小胶质细胞的免疫功能受损，常常导致炎性介质的过度产生和吞噬活性的加剧，这可能对突触有害，并对行为产生负面影响。

　　在人类酗酒者和酒精中毒动物模型中，小胶质细胞功能的改变与神经免疫激活有关，并且可能直接与酒精摄入的某些神经毒性和不良行为有关。先天免疫系统的激活有助于大脑区域的神经适应，这些区域与逐步增加的酒精摄入、耐受性、依赖性和复发有关。与酒精成瘾的神经免疫假说相一致的是，敲除多个参与免疫反应的基因可减少小鼠的自愿酒精摄入；在大脑中，这些基因仅在小胶质细胞中表达或高度富集。

　　在一项新的研究中，来自葡萄牙波尔图大学的研究人员发现在雄性小鼠中，连续10天饮酒达到暴饮水平（对人类而言，平均一个人每天大约喝五次酒）可增强前额叶皮层小胶质细胞中的Src-TNF信号转导，从而增强它们的吞噬能力并导致异常的突触修剪，最终导致突触损失和焦虑样行为。总体而言，这些结果表明小胶质细胞的异常突触修剪可能在酒精滥用引起的突触传递缺陷中起重要作用。相关研究结果发表在2020年9月22日的Science Signaling期刊上，论文标题为“Daily alcohol intake triggers aberrant synaptic pruning leading to synapse loss and anxiety-like behavior”。论文通讯作者为波尔图大学的Renato Socodato、Teresa Summavielle和Jo?o B. Relvas。

　　神经炎症被认为是酒精引起的大脑损伤的一个主要因素。之前的多项研究（包括5周大的雌性小鼠饮酒持续20周，乙醇浓度大约为140 mg/dl；给6至8周大的雌性小鼠喂食乙醇浓度大约为215 mg/dl的液体饮食，持续5周）已表明，重度饮酒会触发促炎性细胞因子表达特征，并伴有神经胶质增生。然而，尽管暴饮水平的重复性饮酒诱导了神经免疫激活和兴奋性突触丧失，但是在这项新的研究中，这些作者发现在雄性小鼠模型中，这未产生经典的促炎性细胞因子表达特征。相反，他们的数据更符合之前的多项转录组学研究，尤其是一项RNA测序研究：来自小鼠前额叶皮层的小胶质细胞长期暴露于酒精（使用隔日两瓶的选择模式）不会诱发典型的促炎性细胞因子表达特征。同样，在这些作者开发的乙醇暴露模型中，TLR4的转录表达明显下降，这与之前的一项表明体外培养的人外周血单核细胞急性暴露于酒精可抑制TLR4信号转导的研究更为一致。因此，乙醇暴露的剂量和持续时间似乎会不同地影响神经免疫激活和小胶质细胞促炎信号转导。

　　在这项新的研究中，针对途径富集的Gene Ontology分析表明，摄入乙醇（又称酒精）会诱导TLR2和促炎性细胞因子TNF表达，并且这些途径可能在小胶质细胞中受到共同调节。对Src激酶的TLR2依赖性招募和激活刺激了小胶质细胞中的几种与免疫相关的途径，包括NF-κB激活、磷脂酶C与整合素的结合、活性氧生成、白介素12（IL-12）产生以及最终的包括TNF在内的促炎性介质产生。

　　乙醇增强Src活化，导致NF-κB复合体中的p65亚基发生核转位，最终导致小胶质细胞中的NF-κB依赖性TNF产生和分泌。与利用泊马度胺（pomalidomide， PMD）阻断TNF产生的作用相似，用AZD0530（一种临床相关的Src抑制剂）抑制Src也可以预防小胶质细胞增生。这种Src抑制剂还抑制了乙醇摄入引起的焦虑样行为，这表明靶向小胶质细胞中的Src-NF-κB-TNF途径可能会阻止酒精的致焦虑作用。酒精暴露引起小胶质细胞Src激活和NF-κB依赖性转录的确切信号转导机制值得进一步研究。

　　同样地，尽管这些作者的小胶质细胞消融实验表明，小胶质细胞是乙醇暴露期间前额叶皮层中TNF的主要制造者，但是他们并不能排除外周器官（比如肝脏）甚至星形胶质细胞在应对乙醇暴露时产生的TNF也可能有助于导致他们观察到的小胶质细胞表型。

　　前额叶皮层包含谷氨酸能兴奋性神经元，这些神经元在局部形成突触或远端投射到皮层和皮层下核。无法建立和维持适当的兴奋性连接会导致整个网络的神经元活动失衡，这至少可能解释了多种神经系统疾病中发现的某些行为缺陷。因此，乙醇引起的前额叶皮层兴奋性突触丧失可能足以破坏投射到皮层下区域中焦虑相关中心的前额叶皮层神经元的兴奋/抑制平衡，这提示着乙醇诱导的前额叶皮层突触丧失可能直接影响酒精相关的焦虑。尽管这是合理的，但是这些作者的数据并未正式排除小胶质细胞可以在其他大脑区域（例如杏仁核）中直接激活以引发乙醇的促焦虑作用的可能性。焦虑也与戒酒有关。但是，鉴于这些作者们的行为分析是在预期小鼠血液的乙醇水平为100至120 mg/dl的时间点进行的，因此他们观察到的焦虑样行为增加可能反映了持续的乙醇摄入而不是戒酒引起的焦虑导致了一种更持久的焦虑状态。

　　值得注意的是，这项研究观察到的表型是仅针对雄性小鼠报道的。小鼠情绪反应中的性别差异，比如与焦虑样行为相关的性别差异已有了充分的文献记载，而且可能与发情周期中性激素含量的变化有关。雌性小鼠的小胶质细胞和雄性小鼠的小胶质细胞的转录程序也相差很大，再加上雌性小鼠更容易发生酒精相关的炎症和神经元损伤这一事实，无不表明还需要利用雌性小鼠开展进一步研究，以便更好地了解乙醇暴露对小胶质细胞依赖性突触修剪、突触功能和焦虑相关行为的影响。

　　小胶质细胞通过吞噬突触末梢来参与突触重塑。在这项新的研究中，这些作者发现，乙醇暴露可能通过增强小胶质细胞的吞噬能力来增加它们对突触结构的吞噬。相比之下，乙醇减少了小胶质细胞对大肠杆菌和淀粉样蛋白的吞噬作用，并且还抑制了由P2X4受体激活引发的小胶质细胞吞噬作用，这就表明乙醇可能会根据特定情况改变小胶质细胞的吞噬能力。

　　此外，考虑到小胶质细胞的清除活性在不同的大脑区域之间存在显着差异，可以想象，前额叶皮层小胶质细胞比暴露于酒精后的海马体小胶质细胞更容易吞噬和修剪突触。虽然有必要开展进一步的深入研究以查明引起这些区域差异和小胶质细胞异质性的确切机制，但是这些作者发现小胶质细胞可以吞噬前额叶皮层中的突触后区室，这为大脑免疫系统如何导致突触传递受损提供了重要的新的机制上的证据，而突触传递受损是酒精滥用的一种主要有害后果。（生物谷 Bioon.com）

　　参考资料：

　　Renato Socodato et al. Daily alcohol intake triggers aberrant synaptic pruning leading to synapse loss and anxiety-like behavior. Science Signaling， 2020， doi：10.1126/scisignal.aba5754.

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