为啥有些人喝凉水都长肉 专家：肠道菌群在作怪

　　国际微生物生态学领域的顶级学术期刊《国际微生物生态学会会刊》日前刊载我国学者研究成果，第一次确定了肠道细菌与肥胖及糖尿病直接相关，有望为战胜肥胖、预防糖尿病提供新方法。该项目负责人上海交通大学赵立平教授就此做了深入解读。

　　1.5公斤肠道菌

　　人体探秘焦点

　　人体内生活着各种微生物，对于它们尤其是肠道菌群的研究早在100多年前就已经开始了。人体肠道内生活着大约1000种细菌，统称为肠道菌群，总重量大约有1.5千克，细胞总数量是人体自身细胞总数的10倍，编码的基因总数量是人体基因总数的100倍。如此庞大的肠道菌群如何影响人体的健康，一直是微生物学家关注的问题。

　　2005年，中国等13个国家代表在法国召开的人类微生物组圆桌会议上发表了《巴黎宣言》，宣布启动人类第二基因组计划“人类元基因组计划”，即进行人体微生物基因研究，预计这至少相当于人类基因组计划的10倍工作量。我国与法国多家单位联合启动了“中法肠道元基因组合作项目”，在过去10年间主要致力于把肠道菌群本身的情况摸清楚。而现在已经进入第二阶段，即找到与疾病相关的关键菌群，了解它们是如何发挥作用的。

　　肠道无菌小鼠

　　怎么吃都不胖

　　2004年，美国华盛顿大学戈登教授等首次报道肠道菌群可以调节小鼠的脂肪代谢，降低消耗脂肪基因的活性，升高合成脂肪基因的活性，令动物过度合成和积累脂肪。人或动物刚刚出生的时候都是无菌的，戈登他们将刚出生的小鼠直接放在无菌环境中饲养成为肠道无菌小鼠，观察发现这些小鼠尽管饭量很大，仍全部保持了苗条的身材。不过，当把菌群接种回小鼠肠道后，它们的饭量变小了，体内脂肪却显著增加。也就是说，有菌动物吃得少，但体内的脂肪存储反而多，即肠道菌群是动物肥胖发生的必需条件。2006年，戈登进一步发现，无菌小鼠吃高脂、高糖的类似西方现代膳食的饲料是吃不胖的。一个很重要的原因是这些小鼠肠道里有一个抑制脂肪积累、促进脂肪消耗的基因fiaf在高表达，使动物不能积累脂肪。但当这些无菌小鼠有了正常菌群以后，fiaf基因活性就会大大降低，动物就开始了积累脂肪。

　　2007年，比利时天主教卢文大学喀尼教授等发现，高脂饲料喂成的肥胖小鼠血液内，病菌产生的内毒素比正常小鼠高2~3倍，而且全身有低度的炎症。他们把提纯的内毒素以同样的低剂量直接皮下注射给吃普通饲料、本来不会胖的小鼠，结果这些小鼠出现全身性的低度炎症、变得肥胖，而且有了胰岛素抵抗，表明肠道病原细菌产生的内毒素如果进入血液可以引起小鼠肥胖和胰岛素抵抗。但是，对于能调控动物脂肪代谢的基因表达、产生内毒素引起肥胖和炎症的细菌到底是哪些种类，国际上一直没有能“验明正身”。

　　阴沟肠杆菌

　　“肥胖细菌”主犯

　　近些年，包括赵立平教授实验室在内的多个研究组都观察到高脂饲料喂胖的小鼠肠道里病菌增加，有益菌减少。但是，由于这些结果都是用相关分析的方法获得的，学术界对于人体肠道菌群结构变化是肥胖、糖尿病的原因还是结果，一直存在争议。

　　为研究关键菌群与疾病的关系，赵立平研究团队将小鼠从正常饮食转变为高脂饮食，随后又恢复到正常饮食，并在这一过程中进行观察研究，最终发现80种与饮食改变相关的细菌。在接下来的研究中，为了解肥胖患者肠道菌群的改变，他们在一位体重达175千克的肥胖患者肠道里发现了过度生长、占总菌量1/3之多、可以产生内毒素的条件致病菌阴沟肠杆菌。而经过特殊设计的营养配方干预以后，这种病菌数量很快下降到检测不出来的水平，与此同时患者的体重在将近半年里也下降了51.4千克，高血糖、高血压和高血脂等症状也恢复正常。赵教授的博士生费娜把这个细菌分离出来，接种到无菌小鼠体内，使小鼠失去了对高热量饲料的抵抗，造成了严重的肥胖症和糖尿病的早期症状－胰岛素抵抗。

　　他们还观察到，这些由细菌引起的肥胖小鼠肠道里的fiaf基因活性很低，提示阴沟肠杆菌可能通过关闭这个基因，促进脂肪存储、抑制脂肪消耗，造成脂肪过度积累。阴沟肠杆菌是第一个被证明具有引起肥胖能力的细菌，它在肥胖症患者肠道里的数量升高应该是造成肥胖的原因而不是结果。这一结果随即发表在《国际微生物生态学会会刊》上，这是国际上首次证明肠道细菌与肥胖之间具有直接因果关系，为肠道菌群参与人体肥胖、糖尿病发生和发展的“慢性病的肠源性学说”提供了最直接的实验证据。

　　在做这项研究中，令赵教授感触最深的是他们遵循了证明某种细菌是引起传染病的病因“科赫法则”的要求：先在人体内发现某种细菌与肥胖相关，然后把这种细菌分离出来，在动物模型里把疾病复制出来，从而证明这种细菌是该病人肥胖的原因而不是结果。这种思路可以为分离鉴定更多的参与人体肥胖和糖尿病的细菌提供新的思路和技术方法。沿着这个方向做下去，可以阐明肠道菌群与饮食的关系，引起肥胖和糖尿病的机制，可以进而发展出以肠道菌群为靶点，预防和治疗肥胖、糖尿病的新方法。

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