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寻找新冠病毒“天然免疫者”

2021-11-18 00:00:01医学界
核心提示:验证一句老话:小病不断,大病不来

撰文 | 燕小六

为什么有些人没打过疫苗、也没有感染史,天天呆在高风险环境里,却不会感染新冠病毒?

《自然》杂志近日发表研究称,这种“先天防护力”或源于曾感染过普通感冒病毒,导致免疫系统产生记忆T细胞,从而对新冠病毒产生交叉免疫反应。

也就是说,这些密接新冠却不感染的幸运儿,在疫情大流行前或已具备防御能力。

“我从没见过这样的事情。”美国加利福尼亚州拉霍亚免疫学研究所免疫学家Shane Crotty查阅前述研究称,这类特异性T细胞能快速识别、清除新冠病毒,以至于“天然免疫”者的核酸检测不会呈阳性,体内也不会产生针对新冠病毒的抗体。

但《自然》一文的研究团队强调,并不是所有患过普通感冒的人都有金钟罩护体。“我们提出T细胞免疫的可能,或为疫苗研发提出新方向。但现在断言人们能阻止感染还为时过早。”

1/10的“幸运儿”

在《自然》一文中,英国伦敦大学学院和圣巴塞洛缪医院等组成团队,以58名受试者作为研究组。

这些受试者都是医护人员,来自英国伦敦多家医院,都经历过2020年4月英国第一波疫情。

当时,英国每日平均新增确诊数在5000例左右,居住养老院者和住院患者遭受严重影响。由于医疗挤兑,大量医护、养老院工作人员被发现染疫。

研究分析显示,疫情暴发4个月内,这58人的新冠病毒核酸检测和抗体检测始终为阴性。

但与对照组中确诊为新冠感染的医护人员做进一步比较,这58人的免疫应答“有些不一样”,其特异性记忆T细胞应答更强。其中,有20人的特异性记忆T细胞成倍增加。

此外,有19人的免疫系统蛋白IFI27水平有所增加。这是一个提示病毒感染的免疫标志物。

研究人员称,这表明,看似“天然免疫”的人并非“百毒不侵”。更大的可能性是,他们接触新冠病毒后,曾短暂经历了极低水平的感染。但免疫系统快速制服病毒。因此,病毒没有大量繁殖,这些人不会被检出感染、未出现症状,体内也没有产生新冠抗体。

研究作者之一、伦敦大学学院免疫学家Leo Swadling解释,约有1/10者经历过这样的“顿挫感染(abortive infections)”。

而未参与该研究的Shane Crotty援引《英国医学杂志》早先综述称,多国研究显示,约有20%-50%的健康人在新冠病毒出现前,体内或已预存了针对性的T细胞免疫力。

记忆T细胞的“误操作”,正好杀死新冠

问题来了:为啥有些人的免疫系统能天然抵御并清除新冠病毒?

《自然》、《英国医学杂志》、《科学-免疫》等都发文指出,关键就在于记忆T细胞。它是一支“特种部队”,会对特定的病毒或病毒成分产生记忆。再次遇见时,就能展开靶向式攻击。

《科学-免疫》曾发表斯坦福大学研究称,比较新冠病毒与4种常见冠状病毒后,发现其有24段相似的蛋白质序列。用19个疫情暴发前的血液样本(即确定未感染过新冠病毒者)进行测试,发现血液中的T细胞可标靶上述24段相似的蛋白质序列。而且,相较于新冠病毒特有的蛋白序列,与冠状病毒共有的序列更容易激活T细胞、诱导免疫反应。

Leo Swadling表示,其研究揭示作用机理:记忆T细胞“记住”了冠状病毒内部的“转录复制复合体”(RTC)蛋白。“冠状病毒家族具有一些共性,如RTC蛋白中的RNA聚合酶非常保守、具有同样的序列。换言之,当新冠病毒进入人体,免疫系统因为识别出其内部的RTC蛋白,误将其当作是之前遇到过的病原体,主动展开防御攻击。”

研究人员称,这也部分解释了为什么儿童感染新冠病毒后,重症和死亡较少。因为他们是普通感冒、流感的高发人群,体内记忆T细胞的备战经验较丰富。

或有助于研发新型疫苗

《自然》针对前述研究解读称,这或指导研发新一代针对T细胞免疫反应的疫苗。

T细胞疫苗不是新奇想法。过去十多年,牛津大学就有团队在研究对抗流感病毒的相关疫苗。

“现阶段,新冠疫苗的主要原理是诱导人体细胞制造中和抗体,来对抗病毒。”英国爱丁堡大学免疫学家Eleanor Riley指出,有充分证据表明,保护抗体会随时间推移而减弱,所以要接种加强针。

相较于抗体疫苗,T细胞的寿命非常长,可以提供更持久的免疫力。今年8月,上海市公共卫生临床中心卢洪洲教授、陈军副教授研究团队就发现,感染后7个月,患者中和抗体免疫应答下降,但T淋巴细胞免疫持续。

此外,抗体疫苗可能因新冠病毒变异而失效。但针对T细胞疫苗来说,只要病毒内部的RTC蛋白不变,那它就能管用。同时,这一保护力还适用于其他依靠相似RTC蛋白复制的冠状病毒们。

目前,英国疫苗生产商Emergex已获得瑞士药品监管部门许可,将于2022年1月3日在瑞士沃州首府洛桑,开展T细胞新冠疫苗的Ⅰ期临床试验,预计将有26名志愿者参加试验。

资料来源:

1.Pre-existing polymerase-specific T cells expand in abortive seronegative SARS-CoV-2. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-04186-8

2.How do people resist COVID infections? Hospital workers offer a hint. Nature. doi.org/10.1038/d41586-021-03110-4

3.Decline in neutralising antibody responses, but sustained T-cell immunity, in COVID-19 patients at 7 months post-infection. Clinical & Translational Immunology. 26 July 2021. doi.org/10.1002/cti2.1319

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