在类风湿性关节炎 (RA) 中,血清白介素34 (IL-34)水平升高与疾病严重程度增加有关。IL-34与2种受体结合,即巨噬细胞集落刺激因子受体(M-CSFR)和Syndecan 1,它们在RA巨噬细胞中共表达。IL-34和syndecan 1的表达在RA滑膜中显著升高,但它们的作用机制还不清楚。本研究旨在研究IL-34在RA中的作用机制。
为了表征IL-34在免疫代谢中的重要性,使用RA和临床前模型在关节巨噬细胞、成纤维细胞和T效应细胞中阐明其作用机制。有趣的是,syndecan 1激活了IL-34诱导的M-CSFR磷酸化,并将RA幼稚细胞重编程为独特的CD14+CD86+GLUT1+M34巨噬细胞,这些巨噬细胞高表达IL-1β、CXCL8和CCL2。在鼠M34巨噬细胞中,炎症表型伴随着增强的糖酵解活性,表现为GLUT1、c-Myc和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的转录上调以及丙酮酸和L-乳酸分泌增加。IL-34的局部表达通过升高糖酵解F4/80阳性、诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 阳性巨噬细胞群,进而吸引成纤维细胞和极化的Th1/Th17细胞引起关节炎。鼠M34巨噬细胞和 Th1/Th17细胞之间的互相影响扩大了炎症和代谢表型,使IL-34致病性增加。因此,与野生型小鼠相比,RAG-/-小鼠中IL-34引发的关节炎症得到缓解。Syndecan 1缺乏通过干扰关节糖酵解M34巨噬细胞和破骨细胞重塑来减轻IL-34诱导的关节炎。同样,2-脱氧-d-葡萄糖对糖酵解的抑制逆转了IL-34通过HIF-1α和c-Myc诱导引发的关节肿胀和代谢重组。
结论:IL-34是一种新型内源性因子,可重塑高代谢M34巨噬细胞并促进其与T效应细胞的交叉调节从而引起RA的炎症性骨破坏。
出处:
Van Raemdonck, K., Umar, S., Palasiewicz, K., Volin, M.V., Elshabrawy, H.A., Romay, B., Tetali, C., Ahmed, A., Amin, M.A., Zomorrodi, R.K., Sweiss, N. and Shahrara, S. (2021), Interleukin-34 Reprograms Glycolytic and Osteoclastic Rheumatoid Arthritis Macrophages via Syndecan 1 and Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor. Arthritis Rheumatol, 73: 2003-2014. https://doi.org/10.1002/art.41792
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