JITC：科学家揭示二甲双胍依赖性的机体抗肿瘤免疫力机制

二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的一线药物，其在治疗多种疾病上发挥着有效的作用，比如心血管疾病、神经变性疾病、癌症和衰老等，然而二甲双胍依赖性的抗肿瘤免疫的基本机制目前研究人员尚不清楚。现代医学在对抗人类癌症威胁上进展缓慢，由于癌症的多种变化和组合影响着全球数百万人口的健康，一种全面而又靶向性的疗法或许就是一种理想化的治疗性手段；最近有研究认为，诸如能用来治疗2型糖尿病的二甲双胍等特定药物或许具有抗癌效应；而利用二甲双胍似乎还能增强机体的抗肿瘤免疫力，然而，目前科学家们并不清楚其背后的潜在免疫学机制。

近日，一篇发表在国际杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer上题为“Mitochondrial reactive oxygen species trigger metformin-dependent antitumor immunity via activation of Nrf2/mTORC1/p62 axis in tumor-infiltrating CD8T lymphocytes”的研究报告中，来自日本冈山大学等机构的科学家们通过研究旨在解决上述问题，他们对一类名为CD8+ 浸润性T淋巴细胞（CD8TIL）进行研究，其是一类特殊的免疫细胞亚群，能特异性地攻击肿瘤细胞，而且会针对二甲双胍产生反应并改变细胞行为。

研究者Udono教授说道，此前研究中我们或许错过了了解瓦博格效应的相关问题，这种效应能促进癌症生长，因此，将癌症中的瓦博格效应恢复到正常的代谢状态下或许就会成为科学家们一直在思考的一个话题，让研究人员惊讶的是，我们或许得到了一个暗示，即二甲双胍或许有助于癌症免疫力的发挥，于是他们就开始了下一步的研究工作。

文章中，研究人员对癌细胞系和携带会导致二甲双胍依赖性的抗肿瘤免疫力的可能性生物分子的基因敲除小鼠模型进行了一系列实验，为了得出他们的研究结果，研究人员探究了CD8TIL在暴露于二甲双胍下的细胞内机制，并分析了不同生物标志物的水平变化，考虑到CD8TIL会产生名为干扰素的蛋白质来攻击癌细胞，于是研究人员还评估了其相应的水平。

研究人员发现，二甲双胍会导致CD8TIL中线粒体的活性氧产生（mtROS），同时还会增加细胞的糖酵解水平；此外，他们还发现，mtROS会激活CD8TIL细胞的生长通路，从而促进这些免疫细胞的增殖；值得注意的是，这一过程或许会通过参与抗氧化应激反应的转录因子Nrf来完成；此外，研究者还排除了二甲双胍会通过细胞凋亡来促进机体的抗肿瘤效应，同时他们还确定，二甲双胍会促进CD8TIL强烈分泌干扰素γ来改变肿瘤微环境从而引发肿瘤细胞死亡。

当谈到这一研究发现时，研究者Udono表示，相比其它事情而言，本文研究中我们提供了如何保护自身免于癌症的信息；我们希望这一研究或能帮助我们减少癌症的发病率并改善疗法，还能帮助有效延长机体的寿命；此外，相关研究结果强烈地表明，未来科学家们有可能会利用二甲双胍来作为一种药物从而增强癌症患者机体的抗肿瘤免疫力。

综上，本文研究结果表明，二甲双胍或会刺激mtROS的产生，从而诱发CD8TILs 中葡萄糖转运蛋白1水平的升高和Nrf2的激活，Nrf2能激活mTORC1的表达，而mTORC1则能以一种p-p62(S351)依赖性的方式来激活Nrf2的表达，从而就能产生一种确保CD8TILs增殖的反馈回路。当与抗PD-1抗体联合使用后，研究者发现，二甲双胍能刺激CD8TILs的强大增殖以及干扰素γ的分泌，从而就会导致一种干扰素γ依赖性的肿瘤微环境的重编程。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mikako Nishida1， Nahoko Yamashita1， Taisaku Ogawa， et al. Mitochondrial reactive oxygen species trigger metformin-dependent antitumor immunity via activation of Nrf2/mTORC1/p62 axis in tumor-infiltrating CD8T lymphocytes， Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2021). DOI：10.1136/jitc-2021-002954

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