EMBO Rep：为何癌症会在染色体混乱的环境中不断进展？科学家揭开其中的奥秘！

非整倍性是一种与多种癌症类型预后较差相关的染色体异常，近日，一篇发表在国际杂志EMBO Reports上题为“The unfolded protein response links tumor aneuploidy to local immune dysregulation”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了癌细胞如何利用一对基本的遗传和细胞过程来促进肿瘤生存和生长的。

癌症是由多种类型的遗传突变所驱动的，包括DNA突变和拷贝数变异，其规模从小型插入和剔除到整个基因组的复制事件不等。总体而言，肿瘤中的体细胞拷贝数改变经常会导致染色体数量异常，这被称之为非整倍性，其被认为会通过增加遗传多样性、不稳定性和进化来促进肿瘤的进展；大约90%的实体瘤和一半的血液癌症都存在某种形式的非整倍性，其常常与肿瘤进展和患者预后较差直接相关。

近些年来研究者发现，在肿瘤微环境中共处的细胞不仅会受到外部压力（主要是代谢源，比如缺乏营养等），还会受到内部压力非整倍性的影响，其都会激活一种称之为未折叠蛋白反应(UPR，unfolded protein response)的压力反应机制，最终就会导致错误折叠的蛋白质在细胞的内质网中积累。当这种主要的运输/输出系统被干扰时，UPR就会试图通过阻止错误折叠的蛋白质积累，并降解以及将其移除，激活特殊的信号通路来促进合适的蛋白质折叠等方式恢复正常的功能。

如果不能快速重新建立平衡的话，非肿瘤细胞就会经历细胞死亡，相反，癌细胞则会在这种混乱环境中得以生存，并建立一种促进其生长的更高阈值的环境。研究者Maurizio Zanetti说道，在这些情况下，癌细胞就会欺骗附近的细胞，并逐渐损伤本地的免疫细胞。研究者假设，非整倍性、UPR和免疫细胞的功能失调或许会以一种致死性的三角关联联系在一起；这篇研究报告中，研究人员分析了9375份人类肿瘤样本，结果发现，癌细胞的非整倍性能优先与压力信号反应的某些分支贯穿，这一发现或与非整倍性对T淋巴细胞的损伤效应有关。

研究人员需要建立并完善新型的分析工具来在异质性人类肿瘤数据中检测其所提出的假设，他们发现，癌细胞中的压力反应或能作为非整倍性和免疫细胞之间的一种不能被预测的关联，从而就能减弱免疫能力和抗肿瘤效果；同时研究者还指出，非整倍性细胞所释放的分子会通过颠覆其正常功能将其转变为促肿瘤因素的方式来影响名为巨噬细胞的免疫细胞。相关研究发现或能为研究人员深入理解肿瘤的发生提供新的机会，即理解在肿瘤进化过程中的染色体异常的逐步积累与抗肿瘤免疫力逐步下降之间的平衡，与对压力的信号反应进行衡量和调节这种关系。

在实践中，研究人员或许就能对染色体异常的负担进行新的非整倍性评分，这或许就能提供一种新的范式来评估患者机体肿瘤进展的生物学阶段，并用于推断患者机体的免疫状态。研究者Zanetti指出，本文研究或有望帮助开发新型的药物或遗传学干预措施，来干预UPR的特定分支，并作为非整倍性驱动的局部免疫失常的介导子，这种非免疫学的方法或许能使得癌症免疫疗法变得更加有效。

综上，本文研究结果表明，UPR或能作为肿瘤微环境中非整倍性和免疫功能异常或失调之间的一种机制性关联。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Su Xian，Magalie Dosset，Gonzalo Almanza， et al. The unfolded protein response links tumor aneuploidy to local immune dysregulation， EMBO reports (2021). DOI： 10.15252/embr.202152509

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