circRNA CNEACR通过抑制Foxa2调控心肌细胞坏死

环状rna (circRNAs)在包括心肌缺血-再灌注(I/ R)损伤在内的各种心血管疾病中有差异表达。然而，它们对心肌细胞死亡的功能影响，特别是在坏死形式的死亡中，仍然是未知的。在这项研究中，作者发现心肌细胞缺氧再氧(H/R)暴露和I/R损伤小鼠心脏时，心肌坏死相关环状rna (CNEACR) mmu_circ_000338的水平降低。强制表达CNEACR可减轻H/R致心肌细胞死亡的坏死形式，抑制I/R损伤小鼠心肌坏死，心肌梗死面积明显缩小，心功能改善。

机制上，CNEACR直接结合细胞质中的组蛋白去乙酰化酶(HDAC7)并干扰其进入细胞核。这导致HDAC7依赖于Foxa2的转录抑制减弱，Foxa2可以通过与受体相互作用蛋白激酶3 (Ripk3)的启动子区结合来抑制Ripk3基因。此外，cneacr介导的FOXA2上调抑制了ripk3依赖性的心肌细胞坏死/坏死死亡。作者的研究显示，circrna(如CNEACR)可以调节心肌细胞坏死相关的HDACs活性，促进细胞存活，改善I/ r损伤心脏的心功能。

尽管在心血管疾病的治疗和管理方面采取了各种战略和取得了进展，但心脏病仍然是全世界致残和死亡的主要原因。在心脏方面，血流恢复(再灌注)是治疗心肌梗死(MI)、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和心脏外科等心脏问题的主要策略。然而，这一过程造成缺血/再灌注(I/R)损伤，导致心肌组织严重损伤、心功能障碍和心力衰竭。

心肌I/R通过造成不可逆的损伤和细胞死亡导致心肌细胞(CMs)逐渐和/或急性损失，这主要是各种心脏病理、心室重构和心力衰竭的原因。在心脏I/R期间，除了主要的细胞死亡形式如凋亡、坏死和自噬依赖的细胞死亡外，相当数量的CMs也经历了细胞死亡，包括坏死、焦亡和铁衰等非凋亡形式的细胞死亡。考虑到通过阻断和/或减弱心肌细胞死亡来减少梗死面积和损伤风险是心肌I/R中一种很有前途的心脏保护干预，在CMs中，了解与特定细胞死亡模式相关的分子/信号通路以及促进细胞存活和/或停止细胞死亡过程的调节机制是很重要的。

传统上坏死被认为是一种被动和不受调控的细胞死亡类型，最近的研究清楚地表明，坏死也是一个高度调控和协调的过程，它涉及复杂的分子电路。坏死是细胞程序性死亡的一种形式，受受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)和混合系激酶结构域(MLKL)的高度调控，通常表现为坏死的形态特征。Luedde等首次发现仅过表达RIPK3就足以诱导CMs坏死，心肌梗死后RIPK3在心肌组织中表达上调。

在急性I/R损伤模型中，与野生型小鼠相比，RIPK3基因缺陷的小鼠梗死面积显著减少。磷酸甘油酸突变酶家族成员5 (PGAM5)作为RIPK3的下游信号靶点，招募线粒体动力蛋白相关蛋白-1，引发程序性坏死死亡。此外，Ripk3- PGAM5-CypD-mPTP轴已被确定为再灌注介导微血管损伤的新途径之一。目前，以坏死途径为靶点治疗心肌缺血/再灌注(MI/R)损伤被认为是一种很有前景的新策略。

microRNA (miRNA)、长非编码RNA等ncrna在各种心血管疾病心肌细胞死亡中的作用已得到广泛研究。环状RNA (Circular RNAs， circRNAs)是一种新型的单链非编码RNA，共价形成封闭的环状结构，于1976年首次在植物病毒中发现。随着高通量测序技术和生物信息学分析的快速发展和应用，研究者发现环状rna分布广泛，并以组织和发育阶段的特定方式表达。

根据亚细胞位置的不同，环状RNA具有不同的细胞功能，包括海绵吞噬miRNAs，调节基因转录或RNA剪接，通过充当蛋白质诱饵或海绵来调节蛋白质功能，以及调节蛋白质。多项研究表明，circrna在各种疾病的众多生理和病理生理过程中发挥着重要的调节作用。然而，迄今尚未有研究揭示环状rna在心肌细胞坏死中的作用。

总的来说，作者的研究表明，CNEACR通过控制HDAC7的活性和促进foxa2依赖的与坏死细胞死亡相关的关键分子(RIPK3)的抑制，发挥了CMs生存的正调控因子的作用。心肌缺血损伤导致CNEACR降低，HDAC7核活性升高，从而在I/R损伤进展过程中通过抑制Foxa2和去抑制Ripk3引起心肌细胞死亡的坏死模式。

作者的研究不仅发现CNEACR是一种非凋亡形式的程序性细胞死亡的主调控因子，而且还提供了一种新的机制，将I/ r损伤的CMs中HDACs(如HDAC7)的活性失调与死亡相关分子(如Ripk3)的上调联系起来。此外，HDAC7的沉默或CNEACR/Foxa2的过表达可以减缓和/或停止心肌损伤的进展，改善心功能，并显著降低CMs的坏死死亡。这表明，CNEACR /HDAC7/ Foxa2/ RIPK3通路的治疗操作可能是在缺血相关心脏病和心力衰竭中，由于坏死而减少CMs丢失的一种有价值的策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiang-Qian Gao et al. The circRNA CNEACR regulates necroptosis of cardiomyocytes through Foxa2 suppression. Cell Death Differ 2021 Sep 29. doi： 10.1038/s41418-021-00872-2.

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