LIN28A通过代谢和线粒体重编程增强人体细胞组织干细胞的再生能力

研究提高体细胞干细胞再生能力的方法是再生医学面临的重大挑战。在这里，作者提出强迫表达LIN28A作为一种调节细胞代谢的方法，进而提高自我更新，分化能力，并在移植后的各种人类SSCs的定植。在机制上，在未分化/增殖的ssc中，LIN28A通过激活pdk1介导的糖酵解- tca /OxPhos解偶联，诱导从氧化磷酸化(OxPhos)到糖酵解的代谢重编程。

线粒体也被重新编程为功能能力提高的健康/融合线粒体。重编程允许SSCs在低水平的氧化和线粒体压力下更广泛地进行细胞增殖。当pdk1介导的解偶联在分化过程中被解开时，通过重新编程的线粒体，随着OxPhos的增加，LIN28A-SSCs分化更加有效。本研究提供了利用LIN28A和代谢重编程提高SSCs在再生医学中的应用的机理和实际途径。

在成体组织中发现的未分化的干细胞/前体细胞，也称为体细胞干细胞(SSCs)，负责损伤组织的再生。然而，在培养过程中，SSCs的内在再生能力下降;因此，在大多数情况下，移植培养的SSCs获得的组织再生效果并不理想。体外扩增SSCs是建立可扩展SSCs培养用于治疗目的的关键步骤。然而，类似于生物衰老，细胞衰老不可避免地在细胞增殖过程中积累，这被认为是观察到的SSCs内在修复能力下降的主要原因。

细胞衰老机制的主要理论被称为衰老自由基理论，该理论提出，细胞活动如有氧呼吸不可避免地产生活性氧(ROS)和氧化应激，导致线粒体功能障碍、DNA损伤、端粒缩短和蛋白质氧化。同时，受损线粒体的积累导致线粒体ROS产生增多，毒性蛋白聚集形成，炎症反应加剧，进一步加剧细胞衰老。因此，通过SSCs的代谢和线粒体重编程，在低ROS和改善线粒体功能的情况下实现高效的生物能生产，有助于提高SSCs的治疗能力。

Lin28a及其类似物Lin28b是异源rna结合蛋白，抑制let7 miRNA的加工并调节mRNA翻译。Lin28a及其类似物Lin28b是异源rna结合蛋白，抑制let7 miRNA的加工并调节mRNA翻译。令人惊讶的是，在出生后的组织中强迫表达Lin28a可以促进小鼠的组织修复，包括耳朵和手指损伤。这些发现表明LIN28A在再生医学中具有巨大的应用潜力。但由于LIN28的致瘤性，直接诱导损伤组织中LIN28的表达在临床上并不实际适用。相反，对LIN28A介导的SSCs修复机制的了解将有助于开发有效的再生策略，以规避LIN28A的致癌潜力。

尽管对lin28介导的组织修复机制进行了广泛的研究，但其机制仍不明确。葡萄糖代谢的调节和ATP产量的增加被认为是LIN28A的主要作用方式。然而，现有的研究报道了相互矛盾的结果，一些研究声称LIN28A增加了糖酵解和氧化磷酸化，以OxPhos为代价增强了糖酵解，没有效果，甚至降低了糖代谢。此外，lin28a介导的代谢调节如何与组织再生联系仍有待阐明。作者之前已经证明，LIN28A通过调控发育时机基因，阻止了胚胎大鼠神经干细胞培养依赖性的干细胞能力丧失。此外，LIN28A研究的重要部分是在与SSCs代谢不同的ipsC、癌细胞系或原发癌组织上进行的。因此，LIN28A在SSCs等临床相关细胞中的生物学背景有待进一步探索。

在本研究中，作者发现在培养的SSCs中表达LIN28A可以极大地增强其自我更新和增殖能力。与普遍认为细胞活动后细胞压力会累积的观点相反，表达lin28a的SSCs即使在经历了广泛的细胞分裂后也能维持低氧化/线粒体压力和细胞衰老。此外，经LIN28A表达扩增的SSCs在移植后可更好地分化为其组织特异性谱系和细胞定植。

作者的结论是代谢重编程是LIN28A作用的主要驱动因素。表达lin28a的SSCs主要使用糖酵解来生产生物能，而不是线粒体OxPhos。最终，LIN28A重组线粒体具有更强的代谢可塑性，可以有效地执行OxPhos，这是干细胞分化的代谢需要。这些观察结果共同表明了 LIN28A 工程化 SSC 和 LIN28A 介导的再生机制在再生医学中的潜在未来用途。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kelvin Pieknell et al. LIN28A enhances regenerative capacity of human somatic tissue stem cells via metabolic and mitochondrial reprogramming. Cell Death Differ 2021 Sep 23. doi： 10.1038/s41418-021-00873-1.

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