CstF64 诱导的 BID 3UTR 缩短通过破坏与 ZFP36L2 的 ceRNA 串扰来促进食管鳞状细胞癌的进展

大多数人类基因具有多个聚腺苷酸化位点，它们通过替代聚腺苷酸化 (APA) 过程被不同地利用。APA失调可导致多种疾病，包括癌症。然而，受APA影响的肿瘤发生的特定基因尚未被很好地描述，许多癌症APA仍未被充分探索。在这里，作者使用RNA-seq的APA动态分析(DaPars)来定义食管鳞状细胞癌(ESCC)中的3'UTR APA谱，并确定可能驱动肿瘤进展的3'UTR缩短事件。在四个不同的鳞状细胞癌数据集中，BID 3' utr经常缩短，BID mRNA水平显著上调。

此外，系统相关性分析显示CstF64是bbid 3'UTR长度的候选上游调控因子。在机制上，一个缩短的BID 3'UTR通过干扰竞争性内源性RNA (ceRNA)的相互干扰促进了ESCC细胞的增殖，导致肿瘤抑制基因ZFP36L2的下调。这些体外和体内结果得到了人类患者数据的支持，其中BID的3'UTR缩短和ZFP36L2的低表达是ESCC中生存的预后因素。综上所述，这些发现表明一个关键的ceRNA网络通过APA被破坏，并促进ESCC肿瘤进展。

替代聚腺苷酸化 (APA) 是一种 RNA 加工事件，允许 RNA 聚合酶 II 终止发生在不同的位置，从而产生不同的 3'-末端。近 70% 的人类基因具有不止一个多聚腺苷酸化位点 (PAS)，表明 APA 是推动转录组多样性的主要引擎。虽然有一部分APA发生改变蛋白质c端编码潜能，但大多数APA事件导致3'UTR长度和含量的改变。虽然编码序列(CDS)没有改变，但通过3'UTR长度的调节，APA的影响是深远的，因为它可以影响mRNA的稳定性、mRNA的翻译、mRNA的定位和蛋白质的定位。此外，APA还可以改变miRNA的路径，导致许多不受APA影响的基因表达改变。

APA的重要性才刚刚开始被认识到，并已被发现涉及多种生物过程和疾病状态。一般观察，3’utr在发育和细胞分化过程中呈进行性延长，而在增殖细胞中呈广泛缩短。APA调控失调通过突变或种系变异导致人类疾病，这些突变或种系变异创造/破坏特定的PASs，或通过APA调控因子表达的改变导致PAS用法的更广泛变化。

在这些疾病状态中，发现癌症对3'UTR状态高度敏感，在肿瘤中观察到相对于正常组织的缩短。占优势的观点是，肿瘤内3'UTR缩短是通过失去对miRNA的抑制而激活癌基因的机制。此外，作者和其他人已经证明，宽的3'UTR缩短可以破坏竞争的内源性RNA (ceRNA)网络，从而通过miRNA的释放和靶向增强抑制肿瘤抑制基因。综上所述，这些研究表明3'UTR缩短可能通过多种机制以顺式、反式或联合方式促进肿瘤发生，并强调了APA调控基因表达的复杂性。

食管癌死亡率在全球排名第六，在中国尤其严重，它是癌症相关死亡的第四大原因。食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)是两种主要的组织学亚型。在中国这样的高危地区，食管癌占食管癌病例的90%以上。通过对ESCC、头颈部鳞状细胞癌(HNSC)和肺鳞状细胞癌(LUSC)基因表达的单核苷酸变异(SNVs)和拷贝数变异(CNVs)分析，发现ESCC与EAC之间存在相似的基因表达谱和模式。这进一步支持了ESCC作为鳞状亚型的特征，提示ESCC、HNSC和LUSC可能具有某些共同的致瘤机制和分子特征。

尽管新的证据显示APA在肿瘤发生中起着关键作用，但APA在ESCC中的重要性尚未得到很好的描述。在之前的工作中，作者使用全基因组测序(WGS)和高深度RNA-seq分析了94例ESCC患者的配对肿瘤和非肿瘤组织，并报告了这些中国ESCC患者的基因组改变(包括SNVs、CNVs和结构变异(SVs))的综合分析。BRCA1相关蛋白(BRAP)和tp53诱导的糖酵解和凋亡调节蛋白(TIGAR)在ESCC中由于拷贝数增加而过度表达，并已被证明与ESCC进展或化疗耐药有关。该数据集为进一步研究ESCC中的分子标记提供了一个强大的资源。

总而言之，该数据揭示了scc中BID 3'UTR的周期性缩短，以及先前未确认的连接BID和ZFP36L2 3'UTR的ceRNA网络。在ESCC肿瘤进展过程中，作者认为BID 3'UTR的缩短导致BID的上调和ZFP36L2的下调。BID的3'UTR的缺失通过干扰BID与ZFP36L2的ceRNA交叉，促进ESCC细胞的增殖活性。此外，该研究发现，ESCC患者的低生存期与BID的3'UTR缩短或ZFP36L2下调之间存在显著相关性。

虽然 CstF64 的过度表达是 BID 3'UTR 缩短的部分原因，但决定 BID PAS 选择的整套因素仍未确定，可能代表新的治疗靶点。总之，该研究首次提供了证据，证明3'UTR缩短BID和ZFP36L2下调是scc中普遍存在的现象，并可能作为ESCC的预后标志物和治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ai Lin et al. CstF64-induced shortening of the BID 3'UTR promotes esophageal squamous cell carcinoma progression by disrupting ceRNA crosstalk with ZFP36L2. Cancer Res 2021 Oct 4;canres.1201.2021. doi： 10.1158/0008-5472.CAN-21-1201.

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