Cardiovascular Research:MMP-2敲低通过降低弹性蛋白降解和增强eNOS激活来钝化年龄依赖性颈动脉僵硬

动脉硬化是血管老化的一个标志，它先于并强烈预测心血管疾病的发展。大弹性动脉的年龄依赖性硬化主要归因于基质金属蛋白酶-2 (MMP-2) 水平的增加。然而，年龄依赖性动脉僵硬和MMP-2之间的机制联系仍不清楚。

因此，作者旨在研究使用小干扰RNA (siRNA)敲低MMP-2对年龄依赖性动脉硬度的影响。作者发现MMP-2敲低通过钝化弹性蛋白降解和增加eNOS生物利用度来降低年龄依赖性颈动脉僵硬度。鉴于siRNA技术在临床应用的不断增加，MMP2基因敲减应该作为一种可能的策略进一步研究，以缓解年龄依赖性动脉僵硬和相关心血管疾病。

动脉僵硬是一种状态，其特征是大动脉壁失去弹性。大中央动脉系统的硬化与收缩期高血压、冠心病、肾功能衰竭和中风的发展有关。动脉硬度的金标准评估是通过测量脉冲波速(PWV)来完成的，即压力脉冲波的传播速度。PWV测量是不良心血管事件和死亡率的独立预测指标。通过降血压药物降低主动脉 PWV 也被证明对肾功能衰竭患者的生存具有有利的影响，而不受血压变化的影响。此外，颈动脉僵硬，最近已与卒中发生率相关，独立于其他心血管危险因素，提示颈动脉去僵硬可能是预防卒中的潜在治疗策略。

即使在没有心血管危险因素的情况下，动脉硬度也会随着年龄的增长而逐步增加; 因此，它被认为是血管衰老的标志。大弹性动脉的年龄依赖性硬化主要是由于细胞外基质(ECM)的改变，如层间弹性纤维的降解和胶原纤维的增加。增强转化生长因子β和晚期糖原终产物(AGEs)被认为是通过增加胶原沉积导致动脉硬化的潜在机制。

另一方面，与年龄相关的弹性蛋白降解增加与某些酶（如基质金属蛋白酶 (MMP)）的活性增强有关。MMPs是一个由23种锌依赖的蛋白酶组成的大家族，参与ECM的生理和病理生理重塑。在各种类型的mmp中，MMP-2是在心血管组织中发现的主要蛋白酶。MMP-2主要通过血管平滑肌细胞和内皮细胞在血管壁表达，其中血管平滑肌细胞是主要来源。MMP-2通过降解ECM成分，如胶原蛋白和弹性蛋白，促进病理条件，包括肿瘤转移中的新生血管和动脉粥样硬化和高血压中的平滑肌细胞迁移。然而，MMP-2 是否特别有助于年龄依赖性动脉僵硬度的发展仍然未知。

在本研究中，作者通过对老龄小鼠进行MMP-2基因沉默来研究MMP-2在年龄依赖性颈动脉僵硬中的作用。此外，作者评估了一组人的血浆中肌纤维蛋白（弹性蛋白分解的标志物）的水平。

这项研究提供了证据支持MMP-2在年龄相关性动脉硬化发展中的关键作用。事实上，MMP-2基因的下调，特别针对血管MMP-2，显示出一种降低年龄依赖性颈动脉僵硬的效果。观察到的效果至少部分是通过增加 eNOS 激活和减少弹性蛋白降解来介导的。此外，MMP-2与eNOS之间存在直接的相互作用，且随着年龄的增长而增强。该研究结果表明，参与ECM重塑和内皮依赖性血管舒张的MMP-2基因是一个新的潜在靶点，可以缓解年龄依赖性血管功能障碍和CVD。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Candela Diaz-Canestro et al. MMP-2 knockdown blunts age-dependent carotid stiffness by decreasing elastin degradation and augmenting eNOS activation. Cardiovasc Res 2021 Sep 29;cvab300. doi： 10.1093/cvr/cvab300.

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