Science子刊：纤维蛋白凝胶可增强CAR-T细胞治疗手术后的胶质母细胞瘤的效果

在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员报告说，将一种新开发的纤维蛋白凝胶（fibrin gel）与免疫疗法相结合可发挥协同作用：将它递送到患有胶质母细胞瘤（一种高度恶性和致命的癌症）的手术后小鼠大脑中可提高了免疫疗法的有效性。相关研究结果发表在2021年10月6日的Science Advances期刊上，论文标题为“Fibrin gel enhances the antitumor effects of chimeric antigen receptor T cells in glioblastoma”。

这些作者使用了CAR-T细胞（达嵌合抗原受体的T细胞）免疫疗法，这涉及从患者身上采集免疫系统T细胞，并在实验室中对它们进行基因改造，使之表达识别癌细胞表面上的靶标的嵌合抗原受体（CAR）。在这项针对小鼠的研究中，CAR-T细胞和纤维蛋白凝胶被放置在刚刚被手术切除的胶质母细胞瘤区域中，以填补该区域。之前的研究已表明，单独施用T细胞产生的效益有限。

胶质母细胞瘤是一种侵袭性肿瘤，可以在大脑中迅速形成，通常在60多岁的人身上确诊。只有40%的人在诊断后能活到一年；只有17%的人能活到两年。手术是首先使用的治疗方法，但在切除肿瘤的同时也允许伤口愈合方面存在许多挑战。

论文第一作者、北卡罗来纳大学教堂山分校生物医学工程师Edikan Ogunnaike博士说，“我们开发了一种由纤维蛋白制成的凝胶，纤维蛋白是一种最常与帮助血液凝固有关的蛋白。将这种纤维蛋白凝胶施加于大脑的某个区域以帮助CAR-T细胞治疗，这在胶质母细胞瘤治疗中是独一无二的。该凝胶通过使T细胞适应手术后的伤口环境来帮助CAR-T细胞在大脑中的分布，同时也阻止了肿瘤的复发。”

这些作者使用了高浓度的人类纤维蛋白原（fibrinogen）---一种由肝脏产生的蛋白，用酶将其转化为纤维蛋白，并利用所产生的纤维蛋白开发出一种多孔的纤维蛋白凝胶，然后让这种多孔的纤维蛋白凝胶与CAR-T细胞混合在一起并置于手术后的大脑区域。这种凝胶在大脑中形成了网状的纤维蛋白支架，在这种纤维蛋白支架中，CAR-T细胞均匀地将自己包裹在支架的孔隙中。该支架是可生物降解的，不会引起炎症、组织死亡或结疤。

在给予这种凝胶和CAR-T细胞的14只患有胶质母细胞瘤的手术后小鼠中，有9只（64%）在治疗94天后没有肿瘤，而只给予CAR-T细胞的10只患有胶质母细胞瘤的手术后小鼠中有2只（20%）是如此。这些作者说，如果这些发现能在人类研究中得到复制---他们提醒说，许多早期的实验室发现并没有导致临床研究或新疗法---这将使目前的治疗率得到极大的改善。

论文通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院微生物学与免疫学系教授Gianpietro Dotti博士说，“我们的方法在胶质母细胞瘤中是有益的，我们相信它也可能控制大脑、眼睛和其他器官中肿瘤的生长或复发。应该注意的是，将CAR-T细胞直接递送到手术后的区域必须让这些CAR-T细胞广泛覆盖这一区域的表面，以最大限度地提高它们与残留肿瘤细胞接触的可能性，这正是我们的柔性支架显示出的巨大优势。”

这些作者目前正在研究将CAR-T细胞注射到大脑的其他部位。该过程正在试验性临床研究中进行测试，以评估安全性，以及观察它是否能引起CAR-T细胞的更大分布。

Ogunnaike说，“我们希望我们的纤维蛋白凝胶将在患者手术后的很长一段时间内提供抗肿瘤活性，而不会诱发毒性，这在小鼠身上似乎是这样的。该凝胶还可能允许其他生物制剂的局部递送，这些制剂可以维持T细胞的生长并解除对免疫疗法的抑制。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Edikan A. Ogunnaike et al. Fibrin gel enhances the antitumor effects of chimeric antigen receptor T cells in glioblastoma. Science Advances， 2021， doi：10.1126/sciadv.abg5841.

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