动脉粥样硬化斑块破裂是大多数急性心血管死亡的病理基础和主要原因。鉴于巨噬细胞凋亡和自噬在影响斑块稳定性中复杂而重要的作用，一个重要的未解问题包括：免疫相关GTPase家族M蛋白(IRGM)及其小鼠同源物IRGM1是否以及如何影响巨噬细胞的生存和动脉粥样硬化斑块的稳定性。
在高脂肪饮食中，irgm1缺陷小鼠的坏死斑块核减少，以及中性脂质和胆固醇晶体比例，胶原纤维含量增加。此外，irgm1缺陷小鼠斑块中巨噬细胞凋亡受到抑制。在体外，IRGM/Irgm1缺乏可迅速抑制ox- ldl诱导的巨噬细胞自噬，同时抑制ox- ldl诱导的巨噬细胞凋亡。此外，IRGM/Irgm1缺失可抑制巨噬细胞活性氧(ROS)的产生，而清除ROS可有效抑制IRGM过表达引起的巨噬细胞凋亡。
在世界范围内，急性冠脉综合征(ACS)是导致死亡和残疾的主要原因，其中动脉粥样硬化是其病理基础。尸检研究显示，斑块破裂(PR)导致高达75%的ACS发作。因此，及时、准确地识别易损斑块是治疗冠状动脉粥样硬化的重要新方向，这将极大地帮助高危患者。最近，冠状动脉光学相干断层扫描(OCT)已使斑块形态的识别成为可能。
IRGM是一种人类免疫相关的GTPase，最近被强调为肠道炎症稳态的调节者，这似乎与它在自噬中的新角色有关。然而，这些研究得出了相互矛盾的结论。在干扰IRGM和小鼠同源物Irgm1的细胞中，IFN-γ诱导的自噬过程和饥饿被破坏。与这些早期的报道相反，将串联荧光报告基因引入irgm1缺陷小鼠揭示了其在自噬小体生物发生的早期阶段不可或缺的作用。活性氧(ROS)诱导的脂质过氧化在细胞凋亡和自噬中起重要作用。然而，ROS也可以诱导过度的自噬细胞死亡。
有两种主要的导致细胞凋亡的替代途径(外部途径和内部途径)，这两种途径都可以被脂质过氧化刺激。Caspases是两种凋亡信号转导的关键分子，并最终汇聚于刽子手caspase3。同时，丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是氧化应激反应的主要信号转导因子。此外，脂质过氧化产物与信号调节激酶(ERK)、p38和Jun n端激酶(JNK)形成加合物激活MAPKs，最终激活caspase信号启动凋亡过程。同时，在患者组织和动物模型的研究表明，巨噬细胞mapk缺乏可导致巨噬细胞凋亡增加和动脉粥样硬化进展。因此，有必要研究IRGM/Irgm1在ROS和MAPK信号通路中的作用，进一步阐明其调控巨噬细胞存活的机制。
MAPK信号通路控制巨噬细胞凋亡。前期研究表明MAPK信号通路可通过死亡受体途径诱导caspase8激活和凋亡。然而，它也可以通过线粒体依赖途径诱导caspase9的激活和凋亡，这也依赖于Bcl-2家族成员。体外研究数据表明IRGM/Irgm1调控ROS的产生、MAPK的激活和凋亡。同时，IRGM/Irgm1缺失可减少ROS的产生，并作为上游因子抑制MAPK激活和巨噬细胞凋亡。
该研究提示，IRGM可能是一种潜在的PR预测因子，可能为治疗和预防PR相关的急性心血管疾病提供一个潜在的新靶点，具有很大的临床价值。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Shaohong Fang et al. IRGM/Irgm1 facilitates macrophage apoptosis through ROS generation and MAPK signal transduction： Irgm1+/- mice display increases atherosclerotic plaque stability. 2021; 11(19)： 9358-9375. doi： 10.7150/thno.62797
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