Cancer letter：抗真菌纳他霉素具有作为肝癌治疗的抗癌药物的潜力。

肝细胞癌(HCC)是世界范围内最普遍和最致命的癌症之一，缺乏有效的治疗方法。作者发现抗真菌纳他霉素(Natamycin， NAT)通过诱导细胞凋亡在体内和体外均具有抗肿瘤活性。在机制上，NAT通过促进泛素化介导的降解，下调过氧化物还原蛋白1 (PRDX1)的表达，从而导致活性氧(ROS)的积累和随后的细胞凋亡。

PRDX1 或 N-乙酰-l-半胱氨酸 (NAC) 预处理的外源性过表达消除了 PLC/PRF/5 和 Huh7 细胞中 NAT 诱导的细胞毒性，表明 ROS 在 NAT 的抗肿瘤特性中的重要作用。 值得注意的是，PRDX1 的下调会降低 AKT 的磷酸化，从而诱导细胞保护性自噬，并且联合使用 NAT 和氯喹 (CQ) 可获得更好的抗肿瘤功效。此外，NAT与sorafenib (SOR)在HCC抑制中具有协同作用。

肝细胞癌(HCC)在发病率方面排名第七，仍然是世界范围内缺乏有效治疗的癌症的第三大死亡原因。虽然手术切除仍是早期主要和有效的治疗选择，但诊断后的5年总生存率只有50-70%。此外，大多数HCC患者是在不适用手术治疗的晚期诊断出来的。尽管索拉非尼和乐伐替尼已获美国FDA批准作为晚期HCC治疗的一线药物，但它们的中位总生存期仅改善了3个月。因此，肝癌治疗的选择非常有限，迫切需要新的治疗药物来有效治疗肝癌。

还原-氧化(氧化还原)状态的改变是许多癌症的共同特征，因为各种基因改变从而引起细胞代谢失调和信号转导的异常激活，进而导致细胞内活性氧(ROS)的增加。持续高浓度的ROS导致许多类型的癌细胞获得了增强的抗氧化系统，以维持氧化还原稳态。

自噬是一个分解代谢过程，它将细胞内的货物成分运送到溶酶体进行降解。这一过程去除功能失调的大分子和细胞器，回收细胞成分，以应对不同的应激条件，这对维持细胞内稳态至关重要。自噬启动由哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)控制。血清或氨基酸饥饿、能量剥夺和氧化应激可抑制 mTOR 的激活，从而通过激活 unc-51 等自噬激活激酶 1 (ULK1) 和释放 Beclin1-VPS34 起始复合物的负调节因子来促进自噬体的形成。自噬由于其与环境相关的特性，在肿瘤发生和发展过程中表现出多种作用。

一般来说，自噬有四种功能作用：细胞毒性、细胞抑制、细胞保护和非保护性自噬，其中细胞保护性自噬在化疗反应中更为常见。细胞保护性自噬作用导致某些类型癌细胞在化疗药物作用下产生获得性耐药性，导致抗肿瘤作用有限。因此，在肿瘤治疗过程中靶向保护性自噬可能为提高治疗效率开辟新的途径。

纳他霉素是一种天然的多烯两性大环内酯类抗生素，具有抗真菌的特性。它主要来源于natalensis链霉菌。NAT通过与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合来发挥其抗真菌作用。此外，NAT在许多国家被批准作为食品防腐剂用于各种食品中，以抑制酵母和真菌的生长。NAT的抗肿瘤作用引起了广泛的关注，因为有报道称它可以增强博莱霉素对小鼠肿瘤的活性。然而，nat介导的抑制肿瘤生长的分子机制仍然是未知的。

该研究数据显示，NAT在体外和体内均对HCC具有强大的抗癌作用，而通过自噬抑制剂靶向保护性自噬进一步促进了这种作用。此外，NAT还与Sorafenib协同抑制HCC细胞增殖。该发现可能会扩展NAT的临床潜力，并为HCC的治疗提供新的选择。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yao An et al. Peroxiredoxin 1 is essential for natamycin-triggered apoptosis and protective autophagy in hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 2021 Aug 21;521：210-223. doi： 10.1016/j.canlet.2021.08.023.

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