四川大学：细胞外囊泡调节巨噬细胞介导的损伤和修复反应

巨噬细胞通常分为经典活化(M1)和交替活化(M2)两种，分别表现为促炎和抗炎两种表型，这两种亚型之间的平衡在调节组织炎症、损伤和修复过程中发挥着关键作用。最近的研究表明，组织细胞与巨噬细胞相互作用通过小细胞外囊泡的释放(EVs)过程中发布的EV强调组织细胞能促进邻巨噬细胞的激活和极化可以反过来释放EVs和因素，可以促进细胞和组织炎症和压力伤害，反之亦然。这篇综述讨论了在一些急性和慢性炎症疾病条件下，这种ev在调节这种相互作用以影响组织炎症和损伤中的作用，以及使用基于ev的治疗方法治疗这些条件的潜在应用、优势和关注。包括它们作为治疗传染病药物载体的潜在作用。

巨噬细胞是参与先天免疫反应的髓系细胞，历史上被认为是主要表现为促炎表型的终末分化吞噬细胞。目前定位研究表明，参与组织稳态调节的巨噬细胞有不同的起源，在这里将其称为组织驻留巨噬细胞和招募巨噬细胞。大多数常驻组织的巨噬细胞在胚胎发育过程中来自卵黄囊或胎儿肝脏，并在妊娠结束前迁移到它们的最终位置，而招募巨噬细胞来自循环单核细胞，在生物的生命周期中继续从造血干细胞分化。Ly6c高表达的单核细胞具有促炎和抗菌活性，并在炎症部位积聚，而Ly6c低表达的单核细胞则被认为是巡逻单核细胞，沿着血管爬行并观察血管，参与早期炎症和组织修复反应。组织内的巨噬细胞通常被认为负责维持体内平衡，但在组织损伤或感染时，它们可以通过分泌趋化因子促使中性粒细胞和炎性白细胞快速流入，从而启动促炎反应。肺泡巨噬细胞可以自我更新，但在感染或组织损伤期间，其他驻留在组织中的巨噬细胞数量减少，取而代之的是巡逻单核细胞，这些单核细胞进入受影响的组织并分化为巨噬细胞。这些被招募的巨噬细胞的主要功能是通过刺激血管生成、抑制中性粒细胞招募和清除细胞碎片来减轻炎症并促进组织修复。组织驻留和招募的巨噬细胞往往表现出不同的功能表型，但有时在某些炎症反应中可以功能互换。组织驻留和招募的巨噬细胞在调节促炎组织微环境的发展和解决中都发挥着重要作用。

巨噬细胞，包括组织驻留巨噬细胞和招募巨噬细胞，被划分为两个不同的功能亚群：经典活化(M1)巨噬细胞，它主要与促炎免疫反应有关;和替代活化(M2)巨噬细胞，主要参与组织修复。M1巨噬细胞释放的一氧化氮(NO)倾向于抑制细胞增殖并诱导组织损伤，M2巨噬细胞分泌的鸟氨酸倾向于促进细胞增殖和组织修复反应。M2极化似乎是驻留组织的巨噬细胞的默认选择，但M2和M1巨噬细胞可以在响应特定的环境刺激时相互转换。M1巨噬细胞在脂多糖(LPS)和toll样受体信号的作用下发生极化，分泌一系列促炎细胞因子和趋化因子。M1巨噬细胞表现出增强的抗原呈递活性和促炎表型，并具有消除细菌、病毒和真菌因素引起的感染的功能。M2巨噬细胞可分为三个亚群(M2a、M2b和M2c)，它们对不同刺激产生反应。M2a巨噬细胞由暴露于IL-4和IL-13诱导，M2b巨噬细胞由免疫复合物信号通路与LPS或IL-1b联合诱导，M2c巨噬细胞由抗炎刺激，包括糖皮质激素、IL-10或TGF-b诱导。所有M2巨噬细胞都表达CD14，并分泌高水平的抗炎因子，包括IL-10、精氨酸酶-1、CCL24、CCL22和CCL17。这些细胞通过抑制促炎免疫反应和调节组织修复和血管生成，在解决感染和组织损伤部位的炎症反应中发挥重要作用。

ev是由质膜向外出芽或通过细胞内内吞途径形成的脂质双层封闭结构。EV通常被分为多个子类，最常见的分类方案依赖于它们直径的差异，将它们分成三个重叠组：外泌体(40-100 nm)、微囊泡(MV;100-1000 nm)和凋亡小体(50-5000 nm)。外泌体来自于内体室，而MVs和凋亡小体则来自于质膜，这些生物发生过程都受到不同的调节机制的影响。鉴于潜在的重叠这些团体在他们的描述没有额外信息的情况下，本文将使用小型EV指的是电动汽EV的数量可能包含液和/或MVs避免分类错误在缺乏足够的细节关于EV隔离或表征方法或数据。一些小型ev，特别是外泌体，携带可影响炎症反应的miRNAs、mrna和蛋白质。外泌体由大多数细胞的内体室产生，包括在免疫和促炎反应中发挥重要作用的多种细胞类型，如巨噬细胞、树突状细胞、T和B淋巴细胞。越来越多的努力致力于确定EVs携带的促炎因子可以调节炎症反应，并可以为治疗目的而改变。

在这里，作者讨论了巨噬细胞在一些炎症相关疾病中的作用，以及促炎M1巨噬细胞分泌ev如何诱导组织损伤，而干细胞释放ev如何改变巨噬细胞表型，调节抗炎M2巨噬细胞的反应。最后，作者讨论了使用天然或改良ev作为治疗感染性和炎性疾病的新疗法的潜在优势，以及需要解决的附加问题和技术挑战，以允许此类应用的临床转化。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Qian Hu et al. Extracellular vesicle activities regulating macrophage- and tissue-mediated injury and repair responses. Acta Pharm Sin B. 2021 Jun;11(6)：1493-1512.

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