癌症恶病质是癌症患者最常见的死亡原因之一；目前还没有有效的抗恶病质治疗方法。在实验性恶病质动物模型中，骨骼肌中STAT3的异常激活被发现是导致肌肉萎缩的原因之一。然而，其临床相关性、调节STAT3激活的因素和分子机制仍不完全清楚。
癌症恶病质是一种破坏性的代谢综合征，影响高达80%的癌症患者，占所有癌症相关死亡人数的近20%。骨骼肌萎缩是癌症恶病质最重要的病理事件之一。骨骼肌作为一种高度可塑性的组织，可以在各种内源性或外源性刺激下改变自身的质量、功能和代谢。目前的证据表明，分解代谢和合成代谢反应之间的失衡，蛋白质合成和降解途径的紊乱，包括泛素-蛋白酶体系统(Ups)和自噬-溶酶体途径(Alp)，是恶病质肌肉萎缩的主要原因。在癌症恶病质中，UPS的激活被认为介导了肌肉萎缩，而肌肉特异的E3泛素连接酶，如肌肉萎缩-F-box(MAFbx/Atrogin-1)和肌肉环指-1(MuRF1)的表达增强是这一过程的标志。然而，蛋白质降解途径的上游激活物和癌症恶病质中肌肉萎缩的分子机制仍然很大程度上是未知的。
信号转导和转录激活因子3(Stat3)在癌症恶病质中起关键作用，在多种类型的实验性癌症恶病质中已发现STAT3激活增加(在肌肉中)。在实验性癌症恶病质中，肌肉特异性STAT3耗竭或JAK2/STAT3通路抑制可以逆转骨骼肌消瘦表型。然而，它的临床相关性，恶病质肌肉中STAT3激活时间延长的原因，以及它对肌肉病理性合成代谢反应的贡献仍有待确定。
热休克蛋白90(HSP90)是一种进化上保守的分子伴侣，对细胞在正常和应激条件下的生长、增殖、转化、增殖和存活至关重要。热休克蛋白90与多种信号转导蛋白广泛相互作用。作者和其他研究小组以前已经证明，HSP90可以直接相互作用并调节STAT3在各种癌症中的激活，并作为癌基因促进癌细胞的生长和存活。然而，热休克蛋白90是否参与调节骨骼肌中stat3的激活及其在恶病质肌肉消瘦中的功能作用尚不清楚。
在此，作者报告了在临床恶病质患者和C26肿瘤实验性恶病质小鼠模型中，HSP90-STAT3相互作用的增加对于诱导临床恶病质患者和C26肿瘤实验性恶病质小鼠STAT3的延长激活和肌肉萎缩是必要的。体内应用HSP90抑制剂可以成功地减轻实验性恶病质的病理发展；机制研究表明，激活的STAT3可以通过直接与FOXO1启动子结合来诱导FOXO1转录，而敲除FOXO1可以消除STAT3诱导的肌肉萎缩。因此，作者的研究提供了新的实验证据，表明HSP90/STAT3/FOXO1轴可能是癌症恶病质的潜在治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Mengyuan Niu et al. Inhibition of HSP90 reverses STAT3-mediated muscle wasting in cancer cachexia mice. Br J Pharmacol. 2021 Jul 15. doi： 10.1111/bph.15625.
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