Hepatology：ALDOB缺失或可促进肝细胞癌变

胰岛素受体(IR)通过磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-AKT通路转导细胞表面信号，或转位到细胞核并与启动子结合，调节与胰岛素作用相关的基因，包括从头脂肪生成(DNL)。IR信号的慢性激活推动恶性转化，但其潜在机制仍不清楚。1，6-二磷酸果糖醛缩酶B(ALDOB)在肝细胞癌(HCC)中表达下调与预后不良相关。作者的目标是研究ALDOB是否以及如何参与肝癌的IR信号。

胰岛素是一种关键激素，它与细胞表面的胰岛素受体(IR)结合，传递细胞内信号，参与糖脂代谢以及细胞的生长和分化。活化的IR促进磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)活化，导致PDK1和mTORC2分别在苏氨酸308(T308)和丝氨酸473(S473)处磷酸化AKT。AKT还可以通过转录因子调节基因表达，如Forkhead Family Box O(FOXO)。有趣的是，最近的一项研究发现，IR移位到细胞核中，与基因启动子的转录机制有关，并调节它们的转录。

代谢综合征和相关人类疾病的发病率增加，包括糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(Nafld)、非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌(Hcc)，与糖脂代谢失调密切相关。肝脏作为机体的主要代谢器官，通过胰岛素-PI3K-AKT途径促进葡萄糖利用和脂肪生成，抑制糖异生，在调节全身糖脂代谢中发挥重要作用。乙酰辅酶A是糖酵解和三氯乙酸循环的重要代谢物，其合成始于乙酰辅酶A。重要的是，胰岛素PI3K-AKT通路可以通过FOXO1转录或IR的核转录调控脂肪酸合成酶(FASN)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的表达。

作为一种常见的肝脏恶性肿瘤，肝细胞癌(HCC)是全球癌症死亡的第四大原因，主要是由于乙型肝炎或丙型肝炎(HBV或HCV)感染或其他炎性危险因素，如NAFLD。由PTEN突变引起的IR上调或PI3K激活引起的IR信号通路过度活跃与包括肝癌在内的多种肿瘤的发生呈正相关。此外，癌细胞经常进行代谢重新编程，以满足细胞生存和增殖的能量和生物合成需求。果糖-1，6-二磷酸(FBP)醛缩酶催化FBP在糖酵解过程中转化为二羟丙酮磷酸(DHAP)和3-磷酸甘油醛(GAP)，并在糖异生过程中发生可逆反应。在这三种同工酶中，ALDOB主要在肝脏、肾脏和小肠表达，而ALDOA和ALDOC主要在肌肉和脑中表达。人类ALDOB突变可能导致遗传性果糖不耐受(HFI)，这是一种常染色体隐性疾病，在摄入果糖后会导致肝肾衰竭、昏迷甚至死亡。有趣的是，ALDOB在HCC组织中表达下调，ALDOB的缺失通过释放对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)、磷酸戊糖途径中的限速酶(PPP)和AKT信号的抑制而促进肝癌的发生。然而，在糖脂代谢的背景下，ALDOB与IR信号通路之间的联系值得进一步研究。

综上所述，作者的研究揭示了ALDOB和IR物理相互作用在胰岛素信号和脂肪生成中的反馈机制，这可能会对我们理解胰岛素在各种生理和病理生理过程中的作用产生深远的影响。特别是，在肝癌动物模型和人类中，ALDOB的缺失导致IR-PI3K-AKT信号通路的协同激活，释放对IR和AKT的抑制，通过上调DNL促进肿瘤生长。抑制ALDOB缺乏引起的AKT活性或DNL升高可能对肝癌有治疗潜力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Guijun Liu et al. ALDOB depletion promotes hepatocellular carcinogenesis through activating insulin receptor signaling and lipogenesis. 2021 Jul 22. doi： 10.1002/hep.32064.

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