Cancer Research：高脂肪饮食会让正常肝细胞肿瘤化

肝细胞癌（HCC）是成年人中最常见类型的慢性肝癌，并且在肝硬化的患者中也是最常见的死亡原因。它发生在慢性肝脏炎症的环境中，并且与慢性病毒性肝炎感染（乙型肝炎或丙型肝炎）、酒精或毒素(如黄曲毒素)等接触相关性极高。某些疾病，如血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺乏症，也会显著增加发展为肝细胞癌的风险。 肥胖，糖尿病和相关的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是肝细胞癌（HCC）的上升危险因素。

基于此，来自VIB-KU鲁汶癌症生物学中心细胞代谢和代谢调节实验室的Sarah-Maria Fendt教授带领团队，表征了疾病发展之前肝脏中高脂肪可利用性引起的代谢反应。短期接受高脂饮食后，与对照饮食小鼠相比，其他情况下健康的小鼠表现出较高的肝葡萄糖摄取水平，并且葡萄糖对丝氨酸和丙酮酸羧化酶活性的贡献增加。相关研究成果以“Fat induces glucose metabolism in non-transformed liver cells and promotes liver tumorigenesis”为题，在线发表在《Cancer Research》杂志上。

研究人员通过将Ire1a肥胖小鼠与Lysm-Cre小鼠杂交，创建具有非功能性髓系IRE1α的小鼠。对两天大的IRE1α-KO小鼠和野生型（WT）小鼠皮下注射链脲佐菌素（STZ），一开始就给雄性小鼠喂食高脂，蔗糖，胆固醇饮食（Western Diet，WD）。 4周到21周。对照髓样IRE1α-KO和野生型小鼠接受PBS注射，并饲喂匹配的对照饮食。对这些小鼠进行了肥胖，糖尿病，NASH和HCC评估。通过流式细胞术和RNA测序对FACS分离的巨噬细胞亚群评估肝巨噬细胞群体。研究结果表明注射STZ和WD喂养导致葡萄糖耐量降低，晚期NASH伴纤维化和HCC形成。与WT小鼠相比，尽管肝脏脂肪变性和炎症的程度相似，但髓样IRE1α-KOSTZ小鼠在WD喂养开始时显示较低的空腹血糖水平，在WD喂养17周后改善了葡萄糖耐量并减弱了HCC的发展。WT肝库普弗细胞，巨噬细胞和单核细胞的转录组学分析揭示了NASH-HCC发育过程中这些细胞亚型的表型变化。从患有髓样IRE1α缺失的小鼠身上分离出的肝Kupffer细胞和巨噬细胞显示出参与免疫系统激活和代谢途径的下调途径（仅在Kupffer细胞中），而参与细胞分裂和代谢的途径在单核细胞中被上调。这些转录差异在NASH-HCC发育过程中减弱。

结果发现注射STZ和WD喂养导致葡萄糖耐量降低，晚期NASH伴纤维化和HCC形成。与WT小鼠相比，尽管肝脏脂肪变性和炎症的程度相似，但髓样IRE1α-KOSTZ小鼠在WD喂养开始时显示较低的空腹血糖水平，在WD喂养17周后改善了葡萄糖耐量并减弱了HCC的发展。WT肝库普弗细胞，巨噬细胞和单核细胞的转录组学分析揭示了NASH-HCC发育过程中这些细胞亚型的表型变化。来自具有髓样IRE1α缺失的小鼠的分离的肝Kupffer细胞和巨噬细胞显示出与免疫系统活化和代谢途径有关的通路被下调（仅在Kupffer细胞中），而与细胞分裂和代谢有关的通路在单核细胞中被上调。

进一步研究发现与暴露于肝致癌物的小鼠的对照饮食相比，高脂肪饮食可增强HCC的形成。不论饮食背景如何，所有鼠类肿瘤的葡萄糖代谢变化均与暴露于未转化脂肪的小鼠肝脏中发现的相似。然而，在高脂饮食的肿瘤和非肿瘤高脂饮食的肝脏组织中，特定的脂质种类增加了。这些发现表明，脂肪可以在未转化的肝细胞中诱导葡萄糖介导的代谢变化，类似于在HCC中发现的那些变化。棕榈酸酯暴露刺激了肝细胞和肝癌细胞中活性氧的产生以及随后的葡萄糖摄取和乳酸分泌。

研究人员还发现给予HF / HS饮食，肝癌发生高度加速，因为85％的L.G6pc -/-小鼠在9个月后发展为多发性肝肿瘤，其中70％分类为HCA，30％分类为HCC。肿瘤的发展与高表达的肝癌的恶性标志物，即甲胎蛋白，Glypican 3和β-连环蛋白有关。另外，L.G6pc -/-肝表现出肿瘤抑制因子的丧失。有趣的是，L .G6pc -/-脂肪变性表现为低炎症状态，不如野生型肝脏明显。这与缺乏上皮-间质转化和纤维化有关，而HCA / HCC在缺乏TGF-β1增加的情况下显示出部分上皮-间质转化。在HCA / HCC中，糖酵解的特征在于PK-M2的明显表达，线粒体OXPHOS的减少和丙酮酸进入线粒体的减少，从而证实了“ Warburg-like”表型。这些代谢改变导致L.G6pc -/-肝脏和肿瘤中的抗氧化剂防御能力和自噬以及慢性内质网应激降低。有趣的是，自噬在HCA / HCC中被重新激活。

参考文献

1、Broadfield， Lindsay A et al. “Fat induces glucose metabolism in non-transformed liver cells and promotes liver tumorigenesis.” Cancer research， canres.1954.2020. 9 Mar. 2021， doi：10.1158/0008-5472.CAN-20-1954

2、Gjorgjieva， Monika et al. “Dietary exacerbation of metabolic stress leads to accelerated hepatic carcinogenesis in glycogen storage disease type Ia.” Journal of hepatology vol. 69，5 (2018)： 1074-1087. doi：10.1016/j.jhep.2018.07.017

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