2020黑色素瘤年终盘点：精准融合，不断突破，助力患者长期生存

时光飞逝，悄然间2020年已接近尾声。回顾过去一年，黑色素瘤领域研究数据层出不穷，在此，界妹对黑色素瘤治疗新进展和新药物进行了系统盘点，一起来了解下吧。

双靶联合，提高中国黑色素瘤患者疗效

2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了达拉非尼联合曲美替尼（D+T）用于BRAF V600突变阳性治疗随访1.5年的研究结果[1]。60例来自中国内地3个研究中心的患者中，完全缓解（CR）4例（6.7%），部分缓解（PR）39例（65.0%），疾病稳定（SD）17例（28.3%），总体客观缓解率（ORR）为71.7%（95%Cl：60.3-83.1）。

截至2019年8月，意向治疗（ITT）人群中位无进展生存期（PFS）为9.3个月（95%CI：7.9-10.8），中位总生存期（OS）为21.1个月(95%CI：16.6-25.7)。研究结果证实了“D+T”双靶治疗在中国黑色素瘤患者中的疗效。

辅助治疗改善长期生存获益，最新CSCO指南推荐升级

a)EORTC 1325/KEYNOTE-054研究：帕博利珠单抗可显著改善Ⅲ期黑色素瘤患者的术后无复发生存

III期EORTC 1325/KEYNOTE-054临床试验比较了帕博利珠单抗 vs 安慰剂在手术完全切除、III期黑色素瘤患者治疗中的疗效[2]。研究结果显示，中位随访3年，帕博利珠单抗相比安慰剂可以明显延长患者的无复发生存期（RFS）。在总体中人群，两组患者3年远处转移累计发生率分别为22.3％和37.3％（HR 0.55；95%CI：0.44-0.69）。该研究结果提示帕博利珠单抗可成为Ⅲ期黑色素瘤患者术后治疗的药物选择。

b)COMBI-AD研究：达拉非尼+曲美替尼辅助治疗可为BRAF V600突变型黑色素瘤患者带来长期生存获益

COMBI-AD研究5年随访数据于9月份正式发表在《新英格兰医学杂志》[3]。研究结果显示，经手术切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤患者，通过1年“D+T”双靶方案术后辅助治疗，5年RFS率为52%，中位RFS未达到（95%CI：47.9月-NR）；安慰剂组5年RFS率为36%，中位RFS为16.6月(95%CI：12.7-22.1)。相较于安慰剂组，D+T组复发或死亡风险降低49%（HR=0.51，95%CI：0.42-0.61），且无明显的长期毒副作用。几乎所有亚组中D+T组均显示RFS获益。

早在3月6日，国家药品监督管理局（NMPA）即批准“D+T”用于BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗的上市许可。而最新2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤指南，针对携带BRAF V600突变的Ⅲ期术后黑色素瘤的辅助治疗，亦将BRAF抑制剂＋MEK抑制剂由Ⅱ级专家推荐调整为Ⅰ级专家推荐[4]。

免疫联合，助力黑色素瘤患者更长生存

近年来免疫治疗发展迅速，国内已有两种PD-1单抗获批，包括帕博利珠单抗和特瑞普利单抗，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

a)2个剂量纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合免疫治疗筛选获益患者

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上发布的II期、多中心研究[5]，共纳入60例不可切除的III/IV期黑色素瘤患者，给予2个剂量的纳武利尤单抗（1mg/kg）+伊匹木单抗（3mg/kg），并在第六周进行CT检查。

结果显示，68%的患者（41例)在第6周获得良好抗肿瘤活性（FATE）。第12周和之后达到RECIST最佳客观缓解率（CR+PR）的患者比例分别为48%(95%CI：35.2%-61.6%)和53%(95%CI：40.0%-66.3%)。接受1、2、3、4个剂量联合治疗的患者最佳客观缓解率分别为18%、58%、12%、10%。6周评效未获得FATE的19名患者继续了后续的第3、4剂量联合用药，没有患者获得客观缓解。研究认为，6周提前评效，可以筛选出继续联合用药不获益的患者。

b)低剂量伊匹木单抗+帕博利珠单抗治疗PD-1抗体治疗后进展黑色素瘤，具有显著抗肿瘤活性

2020 ASCO发布了一项II期研究[6]，共纳入70例既往PD-1抗体治疗进展的黑色素瘤患者，给予帕博利珠单抗200mg+伊匹木单抗1mg kg，每3周1次，共4个剂量，之后再予帕博利珠单抗单药治疗2年。首次前瞻性评估了伊匹木单抗1mg/kg+帕博利珠单抗治疗PD-1治疗进展后黑色素瘤患者的疗效。

结果显示，67例患者可评估疗效，4例患者获得CR，17例患者获得PR，16例患者达到SD，在可评估患者中irRECIST ORR为31%（21/67），所有患者中为30%（21/70）。中位PFS为4.7个月(95%CI：2.8-8.3)，6个月PFS率为45%(95%CI：33%-57%)。≥3/4级药物相关不良反应发生率为21%（15/70）。

c)特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗转移性黏膜黑色素瘤ORR达48.3%

相较于皮肤黑色素瘤，转移性黏膜黑色素瘤对PD-1抑制剂的反应较差。今年ASCO发布了一项特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗转移性黏膜黑色素瘤的研究结果[7]。研究共纳入33例转移性黏膜黑色素瘤患者，给予特瑞普利单抗（1或3 mg/kg，Q2W）+阿昔替尼（5 mg，BID）治疗，直至疾病进展、发生不可耐受的毒性或自愿停药，每8周进行一次疗效评估。

结果显示，29例初始治疗转移性黏膜黑色素瘤患者中，有14例获得PR，11例获得SD，ORR为48.3%，疾病控制率（DCR）为86.2%。中位疾病控制时间（DOR）为13.7个月，中位PFS为7.5个月，中位OS达20.7个月。97%的患者出现与治疗相关的不良事件（TRAE），39.4%的患者出现3-4级TRAE，仅1例患者因TRAE中断治疗。

d)III期IMspire150研究：靶向+免疫三联疗法，显著延长BRAF突变晚期黑色素瘤无进展生存

2020年美国癌症研究协会(AACR)年会公布全球性、随机、双盲、安慰剂对照III期IMspire150研究结果[8]。该研究共纳入514例BRAF V600突变、存在可测量病灶（根据RESIST1.1）、既往未经治疗的不可切除的IIIC或IV期（AJCC第7版）黑色素瘤患者。按1：1的比例分别给予抗PD-L1抗体阿替利珠单抗(A)+BRAF抑制剂维莫非尼(V)+MEK抑制剂Cobimetinib(C)以及维莫非尼(V)+Cobimetinib(C)治疗。

中位随访18.9个月，与维莫非尼+Cobimetinib相比，PD-L1抗体+双靶组患者PFS显著延长，研究者评估PFS分别为15.1个月vs 10.6个月；疾病进展风险降低22%（HR=0.78；95%CI：0.63-0.97；P=0.025），所有亚组中观察到的获益一致。

2020年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿替利珠单抗+维莫非尼+Cobimetinib三联疗法用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期恶性黑色素瘤。

e)PIVOT-02研究：Bempegaldesleukin+纳武利尤单抗治疗转移性黑色素瘤ORR达53%

Bempegaldesleukin是一款CD122偏向性IL-2通路激动剂，通过靶向存在于自然杀死细胞（NK cell）、CD4+T细胞、CD8+T细胞表面的CD122特异性受体，刺激体内的这些抗癌免疫细胞的增殖。早在2019年，美国FDA就授予Bempegaldesleukin+纳武利尤单抗免疫治疗组合用于一线治疗不可切除或转移性黑色素瘤突破性药物资格(BTD)[9]。

今年国际肿瘤免疫学会（SITC）大会上发布了PIVOT-02研究结果[10]，显示Bempegaldesleukin+纳武利尤单抗一线治疗转移性黑色素瘤ORR为53％(20/38)，CR率为34%(13/38)。47%的患者获得100% RECIST病灶缩小。80%的患者持续缓解，随访29个月，中位缓解时间未达到，中位PFS为30.9个月，中位OS未达到，12个月、24个月、36个月OS率分别为82%、77%、71%。

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