PNAS：新发现！CHD7基因或是人类胚胎正常发育的潜在关键因子！

近日，一篇刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自阿拉巴马大学伯明翰分校等机构的科学家们通过研究阐明了诱发名为CHARGE综合征(CHARGE联合畸形、鼻孔闭锁畸形)的严重出生缺陷的原因和分子机制。文章中，研究人员成功失活了小鼠胚胎神经嵴细胞中名为CHD7的基因，随后追踪发育中的心脏神经嵴细胞中CHD7基因的失活如何诱发心脏右心室流出道（outflow tract）和大动脉的严重缺陷，并导致胎儿围产期死亡。胚胎所发生的心脏缺陷和其它出生缺陷类似于人类CHARGE综合征缺陷，目前已知的CHD7的突变会诱发大约70%的人类CHARGE综合征。

这项研究中，研究人员阐明了科学界中一种长期存在的争议，此前一些研究人员试图改变神经嵴细胞中CHD7的功能，但却并不能诱发多种小鼠模型出现心脏缺陷，本文研究中研究人员就对此进行了改善，他们利用更好地分子剪刀来剔除CHD7基因的关键部分从而使其失活。研究者意外地发现，除了已经确定的ATP依赖的染色质重塑活性外，CHD7还存在一种新型的表观遗传学功能；诸如CHD7等染色质重塑因子能利用ATP来重塑染色质，从而就会使得选择性的基因进行表达，在一个受精卵生长成为一个至少包含200种不同类型细胞（这些细胞都来自于相同的DNA基因组，但其会利用不同的基因程序进行分化）的复杂胚胎的过程中，特定基因群的关闭或开启都是胚胎发育的基础。

除了染色质的重塑活性外，研究者还发现，CHD7还能以一种ATP依赖性的方式来招募组蛋白修饰酶类，从而靶向促进并增强基因组上位点的活性。研究者Jiao说道，我们发现，CHD7还能够直接招募H3K4甲基转移酶来作用到靶向元件，CHD7的这种双重活性或许就代表了一种有效的机制来协调核小体的重塑以及这些靶向位点上H3K4的甲基化修饰。而CHD7核小体重塑子和组蛋白甲基化修饰机器之间的相互作用或许能形成一种正向的反馈环来稳定靶向元件上的表观遗传学状态。

除了阐明CHD7在调节心脏神经嵴细胞发育中所扮演的重要细胞智能角色外，研究者还表示，CHD7基因上的单一点突变还足以诱发哺乳动物出现严重的发育缺陷和胚胎致死效应；研究人员还利用转录组学分析揭示了，CHD7能够调节对心脏神经嵴细胞发育非常关键的基因网络的表达。紧接着研究人员进行了蛋白质-蛋白质之间相互作用的筛选，结果发现，CHD7能够直接与多种发育障碍突变的蛋白质发生相互作用，其中之一就是WDR5，其是H3K4甲基转移酶复合体的核心成分。CHD7与WDR5之间的相互作用还阐明了CHD7招募组蛋白修饰酶来靶向作用基因组上启动子或增强子位点的能力。研究者表示，揭秘CHD7蛋白的互作组表明，CHD7或许参与了更为广泛的机体生理学过程以及人类疾病的发生，这或许要比此前研究人员预期的更多。

研究者Jiao说道，重要的是，我们提供了一种分子框架来筛选候选成员，从而调查CHD7的功能，以及CHD7相关疾病和表型的分子病因学机制。CHD7两种不同功能的发现或具有重要的临床意义和价值。最后研究者表示，我们的研究数据表明，携带过早终止密码子的患者与携带错义突变的患者可能会表现出不同的分子改变，因此这些患者或许就需要进行个体化的治疗干预从而改善其病情。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Shun Yan，Rassarin Thienthanasit，Dongquan Chen， et al. CHD7 regulates cardiovascular development through ATP-dependent and -independent activities， Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI： 10.1073/pnas.2005222117

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