Nat Cancer：将CAR-T细胞疗法与特殊抑制剂药物相结合或有望治疗多种类型癌症！

-肿瘤微环境中错综复杂的血管“迷宫”依然是细胞疗法渗透并治疗实体瘤最困难的障碍之一，近日，一项刊登在国际杂志Nature Cancer上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的科学家们通过研究发现，将CAR-T细胞疗法与PAK4抑制剂药物相结合或能促进工程化细胞突破并攻击肿瘤，从而就能显著提高小鼠的存活率。

研究人员在实验室中发现，实体瘤的血管化是由PAK酶所引起的肿瘤内皮细胞的基因重编程来驱动的，在胶质母细胞瘤小鼠模型中，敲除该酶类或能降低肿瘤异常的血管分布，并改善T细胞的浸润和CAR-T细胞的免疫疗法治疗效果，胶质母细胞瘤是一种最常见的恶性脑瘤，每年美国有超过2.2万人发病。

研究者Yi Fan说道，胶质母细胞瘤患者通常对CAR-T细胞疗法反应较差，因为CAR-T细胞很难进入到肿瘤内部，本文研究结果表明，利用PAK4抑制剂关闭肿瘤内皮细胞的基因重编程或许就有望让T细胞和工程化的T细胞到达肿瘤内部发挥杀灭癌细胞的作用。

首先，研究人员对500多种激酶进行了全激酶组的筛查分析，这些激酶能够调节胶质母细胞瘤患者机体内皮细胞中血管的激活，他们发现，此前能作为实体瘤生长的驱动子的PAK4或许就是罪魁祸首，利用药物敲除内皮细胞中该酶或能恢复粘附蛋白的表达，而这些粘附蛋白对于招募免疫细胞及刺激T细胞浸润到肿瘤内部非常重要，值得注意的是，敲低PAK4的表达会转变内皮细胞的形态，使其从一种纺锤形的外观转变为典型的鹅卵石形状，这就揭示了血管不太混乱的形成模式，换句话说，这让肿瘤微环境变得规范化了。

在胶质母细胞瘤小鼠模型中，研究者发现，抑制PAK4或能降低血管的异常，从而改善T细胞的浸润并抑制小鼠机体中肿瘤的生长，在实验结束时，大约80%PAK4被敲除的小鼠存活了至少60天，而所有野生型小鼠在肿瘤植入后的40天内发生了死亡。另外一项利用EGFRvIII导向的CAR-T细胞疗法和PAK4抑制剂进行的研究中，研究者发现，相比输注5天后仅接受CAR-T细胞治疗的小鼠相比，联合治疗的小鼠机体中肿瘤的生长减少了近80%，而值得注意的是，即使其它组的小鼠在肿瘤植入后33天内发生了死亡，联合治疗组中仍然有40%的小鼠存活了下来。

靶向作用PAK4或能提供一种新机会来修饰肿瘤微环境，同时还能帮助改善基于T细胞的癌症免疫疗法来治疗实体瘤，本文研究结果支持了科学家们此前提出的一种观点，即通过抑制PAK4所实现的血管标准化或能改善药物的运输，并降低肿瘤的缺氧状况，从而就能改善肿瘤对靶向性疗法、放疗和化疗的反应率。最后研究者Fan说道，据我们所致，本文研究是首个研究揭示了如何通过PAK3抑制剂来重编程整个血管微环境从而促进并改善癌症的细胞治疗，重要的是，这种疗法或许并不仅仅局限于脑瘤，由于血管异常几乎是每一种实体瘤的常见共同特征，因此其还能被用于治疗诸如乳腺癌、胰腺癌等其它类型的癌症。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ma， W.， Wang， Y.， Zhang， R. et al. Targeting PAK4 to reprogram the vascular microenvironment and improve CAR-T immunotherapy for glioblastoma. Nat Cancer (2020). doi：10.1038/s43018-020-00147-8

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