前沿速递！“O+Y”双免疫治疗重拳出击，成功攻下多个癌种

　　随着研究者的不断探究，各种免疫检查点分子如PD-1、PD-L1和CTLA-4逐渐“浮出水面”，相应的免疫检查点抑制剂（ICB）应运而生，全面出击不同癌种，抗肿瘤治疗喜迎免疫时代，无数肿瘤患者从中获益。

　　从不同ICB的作用机制上来看，CTLA-4抑制剂主要作用于T细胞发育的早期，PD-1抑制剂则主要在T细胞的效应阶段起作用，并且二者具有协同作用，因此，双免疫治疗方案是否会优于传统治疗方案？能否解决部分临床治疗难题？“双免”探索正在进行时。

　　PD-1抑制剂纳武利尤单抗（后文简称O药）联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（后文简称Y药）的方案已经在多项研究中展现出“1+1＞2”的惊人疗效，在肺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、黑色素瘤五大癌种中获批适应证，成为最热双免方案。近期，O+Y的免疫组合疗法又在肝细胞癌（HCC）以及胸膜间皮瘤（MPM）中有新进展，医学界肿瘤频道归纳整理，以飨读者。

　　01 O+Y为晚期HCC患者迎来生机：ORR达33%

　　随着一些靶向和免疫治疗已经在HCC一线和二线治疗中出现，HCC的治疗格局已经出现了巨大转变。今年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了O药联合Y药用于索拉非尼经治的晚期HCC患者。该批准是基于一项多中心、3臂、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期临床试验——CheckMate-040研究。

　　CheckMate-040的Ⅰ/Ⅱ期试验的完整数据于10月1日发表于JAMA oncology上。研究结果显示：各治疗组的客观缓解率（ORR）大于30%，O+Y联合使用可提高总生存（OS）率，并具有可管理的安全性。

　　该研究纳入148例患者，其中84%服用索拉非尼后出现疾病进展，以1：1：1的比例被随机分配到A、B、C三组中。

　　A组（n=50）： O药1mg/kg + Y药3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；

　　B组（n=48）： O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；

　　C组（n=48）： O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）其中O药每2周一次、Y药每6周一次。

　　研究结果显示：A组的ORR为32%（95%CI 20%-47%），其中完全缓解率（CR）为8%；B组的ORR为27%（95%CI 15%-41%），CR率为6%；C组的ORR为29%（95%CI 17%-43%）。A组未达到反应的中位（范围）持续时间（8.3-33.7+），B组为15.2个月（4.2-29.9+），C组为21.7个月（2.8-32.7+）。

　　A组的中位OS为22.8个月（95%CI 9.4-未达到），B组为12.5个月（95%CI 7.6-16.4），C组为12.7个月（95%CI 7.4-33.0）。A组12个月OS率为61%（95%CI 46%-73%），24个月OS率为48%（95%CI 34%-61%）。

　　且O+Y联合治疗安全性可控：A组有46例患者（94%）发生任何等级治疗相关的不良事件，B组有35例（71%），C组有38例（79%）；并且有1例治疗相关死亡（A组；5级肺炎）。

　　研究者表示：对于索拉非尼经治疗的晚期HCC患者，无论HCC病因或PD-L1的表达情况如何，O+Y方案都具有高ORRs的持久反应，尤其是在A组中展现了潜在的生存获益。这种联合疗法作为HCC患者的一线治疗方法（NCT04039607）的研究正在进行中。

　　02 O+Y显著延长MPM患者生存期

　　10月5日，FDA发布信息：已于10月2日批准O药联合Y药作为成人MPM的一线治疗药物。这是16年来FDA批准的第二个用于治疗MPM的临床方案。MPM是一种致命的罕见肺癌，由吸入石棉纤维引起，据世界卫生组织（WHO）估计，全球每年约有43000人死于MPM，而大多数MPM患者的肿瘤都无法通过手术切除。

　　此次批准是基于CheckMate-743的试验结果，该试验共纳入605名未接受治疗的且不能切除肿瘤的MPM患者，以1：1的比例随机分为试验组（O+Y组）以及对照组。O+Y组患者每两周接受O药静脉注射，每六周接受Y药静脉注射，持续2年；对照组患者接受6个周期的标准化疗，治疗持续2年，直至患者的疾病恶化或出现不可接受的毒性。

　　试验结果显示，研究达到主要终点：与化疗组相比，O+Y组OS有显著改善（中位OS：18.1个月 vs 14.1个月）、死亡风险降低26%（HR=0.74；95%CI 0.61-0.89；p=0.002）。2年后，O+Y组患者生存率为41%，化疗组为27%。

　　该试验结果证明了证明了O+Y联合用药方案一线治疗MPM的潜力，同时也是这一双重免疫治疗组合具有疗效和安全性的又一个突破。

　　03 O+Y已在多个癌种中展现优效

　　除外以上提到的O+Y在HCC与MPM治疗中展现的优势，既往研究也证实了这种双免疫治疗方案在非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌、黑色素瘤、以及微卫星不稳定 (MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌（mCRC）患者当中的优效性：

　　NSCLC一线治疗适应证获批：

　　FDA基于CheckMate-227研究的Ia部分和CheckMate9LA研究批准O药联合Y药±两周期化疗一线治疗PD-L1表达阳性（≥1%）的NSCLC患者。

　　CheckMate-227的全球数据显示双免可为患者带来更好的生存获益。全球双免疫组1年、2年、3年OS率分别为62%、40%和34%，双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月（HR=0.73，95%CI 0.64-0.84），与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险。

　　CheckMate9LA研究优化了O+Y的治疗方案，在双免的基础上加入了两周期化疗。全球数据显示，O+Y组的中位OS显著优于化疗组（15.6个月 vs 10.9个月，HR=0.66），O+Y组和化疗组的半年、1年OS率分别为81% vs 73% 和63% vs 47%。O+Y的双免疫治疗方案为NSCLC的治疗提供了新生机，两项研究的亚裔数据均显示：亚洲人群接受双免疫联合治疗的OS率均超过全球人群10%以上。并且，随着时间的推移，亚洲人群OS获益的趋势更为明显。

　　O+Y一线治疗肾癌ORR可达41.6%：

　　Y药联合O药一线治疗肾癌的获批基于CheckMate-214研究，患者按1：1的比例随机分组至O+Y组、O药单药组和舒尼替尼组。

　　研究结果表明，两组的OS分别为NE（未达到） vs 25.9个月（p＜0.0001），ORR为41.6% vs 26.5%（p＜0.0001），中位OS为未达到 vs 26.0个月（HR 0.63，95%CI 0.44-0.89；p＜0.001），中位PFS为11.6个月 vs 8.4个月（HR 0.82，95%CI 0.64-1.05）。

　　O+Y双免黑色素瘤一线治疗地位已奠定：

　　O药联合Y药一线治疗黑色素瘤的获批基于CheckMate-067研究，患者按1：1的比例随机分组至O+Y组、O药单药组和Y药单药组。研究结果表明，O+Y组患者的mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月缓解持续时间（DOR）的患者比例为76%。

　　O+Y用于MSI-H/dMMR型mCRC一线、二线治疗均展现持久获益：

　　O+Y双免治疗方案已获FDA批准用于在氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等药物治疗后进展的MSI-H/dMMR型mCRC患者。研究结果表明，二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%。

　　在一线治疗方面，CheckMate142研究为II期临床试验纳入45例既往未接受过转移性疾病治疗的患者接受O药 3 mg/kg Q2W+低剂量Y药1 mg/kg Q6W。结果显示：O+Y组的ORR可达69%，CR为13%，2年PFS率为74%，2年OS率为79%。

　　O+Y的双免疫治疗方案仍在不断探索中，有望开启抗肿瘤免疫治疗的新纪元。希望在未来，双免疫治疗方案能够在更多癌种中展现可观疗效，为更多癌症患者带去福音！

　　参考文献

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　　[5]https：//ascopost.com/issues/april-25-2020/CheckMate-142-updated-analysis/

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