如果抗体“不听话” ，新冠疫苗可能功败垂成

　　核心观点导读：

　　1.新冠病毒能在人体诱发多种抗体，但并非所有抗体都具有保护性。

　　2.新冠病毒的S蛋白负责与人体细胞表面蛋白结合实现感染，S蛋白抗体由此被视为具有保护力的关键抗体，即中和抗体。

　　3.新冠S蛋白抗体有两部分：S1蛋白抗体与S2蛋白抗体，其中前者有保护力，但比较难形成；后者没有保护力，却比较容易形成。

　　4.新冠S蛋白抗体存在多种IgG亚型，最多的新冠抗体的半衰期只有7天——这意味着新冠抗体很快会消失，保护周期很短。

　　5.新冠病毒抗体还有可能会诱导白介素风暴和血栓而加重病情，这给新冠抗体药物以及疫苗研发带来极大挑战。

　　截止2020年8月16日，全球新冠肺炎确诊病例超过2100万，死亡人数超过76万，上升势头不减，已然演变成百年不遇的大流行。专家预测，新冠病毒很可能会像乙肝、脊灰一样一直存在。全世界都期盼着疫苗的出台，终结病毒的肆虐。

　　其中，疫苗或相关疗法成功的关键，在于我们是否了解新冠病毒及其入侵人体的机制。尤其是病毒在人体产生了哪些抗体？这些抗体又有多少亚型？是否能保护人体免受细胞感染？

　　但是目前上述关键难题始终未解，人类对新冠抗体的了解远远不够。京天成生物技术有限公司CEO孙乐博士向健康界表示，新冠病毒能在人体能诱导多种抗体，但其中大多数抗体并不具保护性，而具有保护性的S蛋白抗体则又以半衰期最短的IgG3亚型为主，但IgG3亚型激活自然杀伤T细胞和血小板的能力最强，容易诱发炎症和血栓。

　　这也给疫苗研发带来极大挑战：一期与二期临床试验已经证明相关疫苗注入人体的安全性以及可以诱发抗体，但有多少是保护抗体？能否提供足够的保护？保护周期有多长？接种疫苗后再暴露在新冠病毒下是否会出现抗体增强的炎症和其他症状（ADE）？“目前全球多个团队已经进入三期临床试验，在健康人群中测试疫苗的保护作用的同时评价ADE的风险，而其结果将最终决定新冠疫苗的研发是成功，还是失败。”孙乐说。

　　新冠抗体仍有诸多未解之谜

　　病毒的结构比细胞简单，概括起来就是蛋白质衣壳包裹着遗传物质。进入细胞之后，首先要和细胞表面的受体结合，病毒表面的突触蛋白就像一串钥匙，受体蛋白就相当于锁——只要突触蛋白与受体蛋白结合成功，病毒就能打开细胞膜，劫持细胞的生理结构，随后进行无限自我复制并入侵新细胞。

　　在这个过程中，人体免疫系统会刺激B淋巴细胞产生一些呈现树杈一样Y字形结构的蛋白质分子，也就是针对病毒的抗体，树杈部分可以识别病毒的突触蛋白，并抢先与其结合，防止其与受体蛋白结合，以此来组织病毒感染细胞。

　　据北京大学基础医学院副院长、药理学系主任杨宝学介绍，新冠病毒主要通过表面突出（S）蛋白其中的受体结合区（RBD）与人体细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）蛋白结合实现感染。

　　具体来说，新冠病毒的核心是核酸物质，被核衣壳蛋白包裹，再外面是一层包膜，包膜上有突出蛋白、包膜蛋白、膜蛋白。除了这些维持病毒结构的蛋白质以外，病毒的核酸遗传物质还可以指导其他病毒蛋白生成——这些蛋白不参与病毒结构，不存在于病毒颗粒中，而是存在于被感染的细胞中。

　　但是对于人体来说，只要是病毒产生的蛋白质都是异己蛋白，人体都有可能产生专门针对它的抗体。因此，新冠病毒感染人体后，体内可能会产生多种不同的抗体。

　　但这些抗体并不是全部都能抵抗病毒。“一般情况下，抗体只有识别病毒表面的蛋白，并与之结合，才能发挥抗病毒的作用。”中国医学科学院基础医学研究所副所长、北京协和医学院免疫学系副主任黄波说。

　　那些不在病毒表面的病毒蛋白，它们产生的抗体便不具有抗病毒的作用；而位于病毒包膜中的病毒蛋白，由于抗体无法接触到，即无法与之结合，这部分相应的抗体也就不具保护性。只有针对突出S蛋白的抗体，才能阻止病毒入侵细胞，发挥保护作用，而这种抗体又被称为中和性抗体——这也成为很多药物和疫苗设计的主要靶标。

　　但新冠病毒并不在“一般情况”的范围内，抗体S蛋白并非全部具有保护力。新冠病毒S蛋白质糖基化高达66个，比艾滋病毒还多一倍。其中，S1抗体才具有中和作用，但是却不好生成：其RBD深埋在在10个糖基化的阴影上，只有其中一些糖基和人体细胞表面的肝素结合后，RBD才会突出去结合ACE-2（上面有介绍），这也意味着平时免疫系统无法轻易发现它；而比较容易生成的S2抗体，是由于其有浓密的12个糖基化，能把免疫系统的注意力吸引开，但是却不具有保护性。

　　除此之外，S蛋白抗体的半衰期很快，并且存在多种不同亚型。其中，最多的是亲和力低、半衰期5天的IgM；第二多的是半衰期只有7天的IgG3；而平时人体产生最多，半衰期最长的IgG1反而非常少——这意味着，新冠抗体会很快消失，保护周期很短。已有研究显示，新冠患者康复后第14天抗体水平最高，但是不少康复病人2-3个月后新冠抗体归零。

　　而这些不同亚型的抗体在新冠病人体内发挥的作用与影响仍不明确，其中一些抗体甚至会加重患者病情。例如，IgG3亚型诱导炎症反应最强，这也预示了严重的肺炎、肾炎、肝炎等——这也意味着，产生中和抗体后的患者仍会进展为重症，甚至这些抗体反而是造成重症的原因。

　　“如果目前的疫苗诱发出IgG3抗体，很可能会加剧患者病情，不仅无法提供保护，反而会造成伤害。”孙乐说。必须认识到，病情的不同阶段，产生的抗体针对的病毒抗原会不同、针对同一个抗原的位点会不同、抗体的亚型也不同，这些抗体，有些在初期感染时能帮助身体将病毒清理掉的抗体，而有些则会在后期诱导免疫系统进攻自己，导致炎症和血栓。

　　可以说，目前人类对新冠病毒及其抗体的认识仍然极其有限。最近，在高福院士的带领下，武汉病毒研究所和武汉大学等优势单位，正在对无症状、轻症、重症、死亡人群体内产生的新冠抗体进行详细分析，以便找到新冠抗体与病情发展的相关性，希望能够实现“在正确的时间，给正确的病人，使用正确的药”。

　　三期临床试验定成败

　　向人体注射或刺激人体提前产生保护性抗体，以此起到抗击病毒的作用，都是利用抗体进行的治疗——前者是抗体药物研发，后者是疫苗。

　　将中和抗体直接注射进人体有两种方法，其中比较传统的便是大家熟悉的血浆疗法。这一疗法出现于19世纪末，当时研究人员使用一种从受感染的血液中提取的血清（含中和抗体）来治疗白喉。此后，将治愈患者的血清注射到对应血型以及相应疾病的患者身上以达到治疗的效果，便成为人类与病毒抗争不可或缺的方法之一。

　　新冠疫情初期便采用了这一疗法。将康复者捐献的血浆，经过病毒灭活处理，并对中和抗体、多种病原微生物进行检测，随后制成特免血浆制品。在缺乏疫苗和特效治疗药物的情况下，该办法也许是阻击新冠病毒感染的有效方法之一。遗憾的是，日前中国医科院/北京协和医学院刘教授团队在JAMA发表文章，对重症或濒危新冠病人，新冠康复者血浆治疗没有显著疗效。

　　血浆治疗还存在一个最大的弊端——产量不够。能否在人体外大量生产中和抗体，制成药品再注射进人体？这便是目前正在攻坚的“单克隆抗体”技术。

　　众所周知，B淋巴细胞是体内产生和分泌抗体的专职细胞。单克隆抗体即“用克隆效应B细胞的方式大量制备单一抗体”，整个过程发生在人体之外，需要极其精准的提纯技术。

　　目前，国内外多个团队正在进行抗体药物攻坚，已经找到多个有效抗体，进展较快的已进入二期和三期临床实验，清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜认为，如果一切都顺利，中和抗体疗法很可能会在今年夏末秋初的时候被批准紧急使用。

　　与抗体药物不同，疫苗是将不具有感染能力的病毒或病毒片段注射入体内，模仿病毒入侵人体过程，从而激活人体的免疫系统，刺激人体自发产生抗体。

　　在这个过程中，让身体产生抗体很容易，但是要产生具有保护作用的抗体却并不容易，这也给疫苗研发带来巨大挑战。

　　截止8月6日，全球已有6种疫苗进入临床三期——前面两期试验已经证明其安全性以及可以产生免疫应答，但是这些免疫反应能否保护人群免受新冠病毒感染？

　　如上文所言，新冠病毒及其抗体仍然有许多未解之谜，尤其是无法确定如何诱发具有保护作用的新冠病毒抗体。这一情况下的药物与疫苗研发，或许并没有那么“有底气”，到底能否发挥保护作用，并不诱导ADE，目前谁都无法提供一个确定答案——直到三期临床试验结果出炉，才能最终见分晓。

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