美国最新研究：羟氯喹治新冠，死亡率反而增加

　　备受美国总统特朗普推崇的“抗疫神药”羟氯喹，即将发布最大规模回顾性分析结果。

　　“我们回顾了20多家医院、约1600名新冠肺炎患者的治疗数据，并完成初步分析。结果都已上交纽约州卫生部门，将由其发布。”当地时间4月22日，美国纽约奥尔巴尼大学公共卫生学院院长戴维·霍尔格雷夫（David Holtgrave）说。

　　“临床医生、患者、全社会都在等待这一结果。”纽约州长科莫介绍，此前，该州一直联用羟氯喹和阿奇霉素，对部分危重症患者进行治疗。

　　也是在这一天，预印本平台medRxiv发布美国弗吉尼亚大学等机构的研究，其结果否定了羟氯喹治疗新冠肺炎的效果，“没有益处，反而会使死亡风险翻番”。

　　据称，该研究收集、分析2020年3月9日-4月11日，368例新冠肺炎住院患者（均为男性，中位年龄65岁以上，多为黑人）的数据，进行回顾性分析。数据皆来自美国退伍军人健康管理局医疗中心，是美国最大的综合医疗系统。

　　患者被分为3组，包括：羟氯喹治疗组（n=97），羟氯喹联合阿奇霉素治疗组（n=113），以及未接受羟氯喹治疗组（n=158）。

　　研究设定的两个主要结局是：死亡、对机械通气的需求。

　　结果显示，在标准护理条件下，接受羟氯喹治疗的患者组中，死亡人数最多，病死率达27.8％。羟氯喹联合阿奇霉素组，病死率达22.1%。在未服用羟氯喹的患者中，病死率为11.4％。

　　同时，羟氯喹治疗组的机械通气率，为13.3%；羟氯喹联合阿奇霉素组，为6.9%；未服用羟氯喹组为14.1%。关于未使用通气的病死率，在羟氯喹治疗组为10%；羟氯喹联合阿奇霉素组为10.9%；未服用羟氯喹组为8.4%。

　　综合这些数据，研究者们得出结论：1.相比未接受羟氯喹治疗的患者组，使用羟氯喹组因任何原因引起的死亡风险更高。

　　2.没有发现证据支持使用羟氯喹（不管是否与阿奇霉素联用），能降低相关患者机械通气的风险。研究人员推测，这表明，使用羟氯喹组死亡率高，或是源于药物作用，或是非呼吸重要器官系统功能障碍所致。

　　先前已有研究表明，新冠肺炎患者服用氯喹或羟氯喹，可能诱发心血管等严重不良反应。4月13日，巴西一项氯喹相关研究被突然叫停。原因就是服用高剂量药物的患者，更易出现严重心律失常。

　　据美国《华盛顿邮报》消息，美国中央情报局曾私下提醒雇员，服用羟氯喹可能会产生危险的潜在副作用，甚至猝死。

　　在讨论部分，研究人员承认，研究仍存在一定局限性。包括，治疗的非随机化等回顾性分析固有的局限性。以及，研究对象单一，导致上述结果未必适用于女性或年轻患者等。

　　但研究人员强调，研究提示，在新冠肺炎住院患者中，应慎用羟氯喹，特别是不与阿奇霉素联合使用。

　　被美国总统引用的论文，被撤稿

　　由于缺乏确凿的临床数据，羟氯喹用于新冠肺炎的实际治疗效果，一直备受争议。

　　3月20日，《国际抗菌剂杂志（International Journal of Antimicrobial Agents）》发布法国首席传染病专家、马赛地中海感染研究中心主任迪迪埃·拉乌尔（Didier Raoult）投稿。

　　该文称，经单一羟氯喹治疗（200mg/次，一日3次）6天后，70%新冠肺炎患者体内的病毒载量明显下降；6例羟氯喹联合阿奇霉素治疗者，核酸检测全部转阴。

　　彼时，新冠肺炎疫情正在欧美暴发。这一结果立刻引起广泛关注。

　　美国总统特朗普通过社交平台，引用该文、力推羟氯喹。他形容之：“医药史上最大的改变游戏规则的药物”。

　　法国总统马克龙发布政府公告，批准法国医生可以使用羟氯喹救治新冠肺炎患者。若患者状况允许并有医生处方，在家隔离的患者也可以服用这一药物。

　　但4月3日，国际抗微生物生物化学协会（ISAC）在其官网发表公开声明：拉乌尔的文章未达到业界共识标准，故此撤回。

　　致力于学术诚信的分子生物学家伊丽莎白·比克（Elisabeth Bik）列举该文存在的问题，包括：

　　入组标准太宽，只有两个要求：年龄大于12岁；病毒核酸检测阳性。最终入组36人（治疗组20人，对照组16人），但患者在年龄、病况等方面有较大差异。

　　伦理学问题，没有具体描述研究方法。

　　同行评阅速度过快。该文从投稿到接受仅24小时。

　　治疗组1/4者“掉队”。治疗组起始人数为26人，本来就不多。竟有1/4患者（6人）中途退出。以及，接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的“核心”患者，仅6人。这导致参试患者人数太少，统计意义不大。

　　参试人数明显不足的问题，也同样出现在武汉大学人民医院团队联合中国科学院武汉病毒研究所的一项随机临床试验中。其结果显示，对62名成年（平均年龄44.7岁）非重症患者研究发现，羟氯喹可以显著缩短非重症患者的临床康复时间，并促进肺炎吸收。

　　用或不用，临床医生很矛盾

　　从临床看，医生们对羟氯喹的态度，一直在肯定和存疑间徘徊。

　　美国洛杉矶西达斯-西奈医疗中心肺病医生杰里米·福尔克（Jeremy Falk）告诉路透社：“早些时候，我们几乎对每个患者都使用它。现在我们用得少了。转变源于过去一两周，一些核心期刊对羟氯喹是否有益，提出质疑。”

　　在美国纽约北岸长岛犹太医疗集团下属医院工作的姜莎莎告诉医学界，按照该集团院内指南，在最初阶段，患者核酸检测为阳性，血氧饱和度≤94%，胸部影像学有变化，就会联用“羟氯喹+阿奇霉素”。同时，配合使用锌、维生素C和维生素B1。

　　她发现，纽约多家医院的用药情况类似，前期主要是羟氯喹+阿奇霉素联合用药。

　　但3月下旬，多份文献报告和临床用药经验显示，上述联合用药会延长心脏QT间期，从而导致患者出现严重甚至致死性心律失常、心脏骤停等并发症。于是，医院集团总部修订院内指南，对非重症的住院患者，主张单用羟氯喹。若要联用阿奇霉素，必须先做心电图，了解患者QT间期的基线值，并实时监测QT间期是否持续延长。

　　美国时间4月21日，美国国立卫生研究院（NIH）发布专家小组评审的“新冠肺炎治疗指南”，称没有足够的证据推荐或反对氯喹/羟氯喹用于新冠肺炎治疗。该指南还建议，考虑到潜在的副作用，不要将羟氯喹与阿奇霉素联用。

　　对此，美国科学促进会（AAAS）前主席、FDA前局长玛格丽特·汉贝格（Margaret Hamburg）指出，关于氯喹和羟氯喹的实际临床治疗效果，本可以在几周内评估完毕，但“药物的大规模使用，会干扰研究人员获得必要数据的能力”。

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