阿尔茨海默病治疗新方向？海马区神经元可以再生！

　　成年人的神经元能否再生？这个问题似乎是老生常谈，却又常谈常新。

　　曾经人们一度认为神经元是不可再生的。然而，近几十年来，随着实验方法的改进，科学家们在许多成年动物和人脑中都观察到了新生的神经元，这些神经元主要集中在海马区。

　　科学家们内心热切盼望着“神经元可以再生”。因为一旦发现了神经元再生的机制和方法，就意味着许多神经退行性疾病，如阿尔茨海默病的治疗，可能会有巨大的突破。

　　3月25日，Nature 杂志便发表了一篇论文，对这个问题进行了探究。

　　2019 Nature Medicine 健康成人神经元可再生！

　　来自西班牙的Moreno-Jiménez团队对一些43-87岁健康成年人去世后的大脑进行了研究。结果表明，成年人大脑中仍有新生的神经元，且随着年龄增长神经元再生水平仅有少量下降[1]。

　　DG：海马齿状回，EC：内嗅皮层，CA1、CA3：海马CA1、CA3区。红色荧光表示DCX+细胞也即新生神经细胞，出现在齿状回区

　　但与之相反的是，对一些52-97岁的患有阿尔茨海默病的成人去世后的大脑进行研究发现，他们的神经元再生水平显著下降。虽然这项实验结果还有待进一步验证，但是如果结论可靠，神经元再生水平很有可能成为阿尔茨海默病治疗的新方向。

　　2018 Nature 人类海马区神经再生？不存在！

　　虽然过去许多动物及人类试验均发现海马区神经可再生，但去年3月发表在Nature上的一项研究，给神经科学家们当头浇了一盆冷水——这项研究发现，人类海马区神经再生水平从儿童时期开始显著下降，至成年后下降至零。

　　来自美国的Sorrells团队对一些胚胎及儿童去世后的大脑进行了研究，发现在妊娠14周时，许多不成熟神经元会从胚胎生发中心移行至正在形成的齿状回处；到了22周时，移行就减少了，不成熟神经元大部分已经集中在齿状回。过了儿童时期，脑中几乎没有不成熟神经元了[2]。

　　a. 新生儿大脑：可见绿色荧光标记的不成熟神经元移行；b. 成年大脑：没有不成熟神经元的移行。

　　这项研究在当时引起了科学家们的一片哀叹。难道，我们脑细胞真的就再也回不来了吗？不，几乎在同一时候，Cell Stem Cell 杂志也发表了一项类似的研究，其结论却是海马区神经再生可以贯穿人的一生。

　　2018 Cell Stem Cell 海马区神经再生可以贯穿人的一生！

　　就在Sorrells团队发表论文之后一个月，来自美国的Boldrini团队在Cell Stem Cell上发表了一项研究，却得出了完全相反的结论。

　　他们研究了28个14-79岁之间去世的人的大脑标本，发现即使是老年人，海马区仍有数以千计的新生神经元，神经元前体细胞的数量在各个年龄段都是类似的。

　　不过，老年人的神经连接数量、血管生成水平都要降低很多，研究者推断年龄对于新生神经元的功能发挥还是有影响[3]。

　　海马区神经元到底能不能再生？ 答案还不明朗。

　　为什么去年的两项研究会得出完全相反的结论？答案可能和他们使用的实验方法有关。

　　目前对于新生神经元的研究，方法主要是免疫组织化学法：

　　首先用荧光素标记已知的抗原或抗体，再用它们去结合细胞上相应的生物标记物，然后通过荧光显微镜追踪。常用的神经元新生的生物标记有DCX和PSA-NCAM两种蛋白。

　　试验都是在尸体大脑上进行的，这就带来了标本处理的问题。标本处理过程很有可能影响生物标记物的稳定性，而且标本离体后蛋白质也有可能发生降解。

　　另外，还有一些研究认为一些成熟神经细胞，甚至神经胶质细胞也能表达类似的标记物，那么利用DCX和PSA-NCAM作为标记物，可能会有假阳性的问题[4]。

　　这次Nature发表的这项研究中，Moreno-Jiménez团队优化了组织固定、免疫荧光、抗原表位提取和抗体筛选方法，并且精心选择了死亡时间较短、组织保存完好的大脑标本，以最大程度地减少实验方法对实验结果的影响[5]。

　　神经再生 或能为神经退行性疾病带来曙光

　　虽然海马区是否有神经再生及其水平目前还不能下断言，但这些研究至少能让我们对大脑的认识进一步深入。

　　有许多动物试验正在探究提高动物脑中的神经元再生水平的方法，一些方法如锻炼或药物，也被证明可以减缓阿尔茨海默病动物模型的认知功能减退。

　　目前关于阿尔茨海默病药物的研究，主要集中在淀粉样蛋白和tau蛋白累积这两项机制上，但所有的药物研究都成绩寥寥。如果神经再生水平下降真的是阿尔茨海默病的一大重要发病机制，那么针对这条通路的治疗手段开发，很有可能给阿尔茨海默病带来曙光[6]。

　　参考文献：

　　[1] E. P. Moreno-Jiménez et al. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease. Nature Med. https：//doi.org/10.1038/s41591-019-0375-9; 2019.

　　[2]  Sorrells SF， Paredes MF， et al. Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature. 2018，15;555(7696)：377-381

　　[3] Boldrini M， Fulmore CA， et al. Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging. Cell Stem Cell. 2018， 5;22(4)：589-599.e5.

　　[4] Jason S. Snyder. Nature 555， 315-316 (2018). Questioning human neurogenesis.

　　[5] Embla Steiner， Mathew Tata and Jonas Frisén. A fresh look at adult neurogenesis. https：//doi.org/10.1038/s41591-019-0408-4

　　[6] https：//www.nature.com/articles/d41586-019-00891-7

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