抗生素研发跑不过超级细菌 中国把传染科当成感染科

　　四环素类中，有一种叫替加环素的药最近刚上市。英文名叫TIGER。

　　这种药最初体外药敏证实，除了对铜绿假单胞菌无效，对其他都有效。

　　“它比碳青霉烯类抗菌谱更广，比如说泛耐药的鲍曼不动杆菌，对它可能有部分疗效。但最近这几年国外也有耐药的报道了。”刘正印说。

　　更为严峻的现实是，除了抗生素，我们对抗细菌的手段可谓乏善可陈。而使用抗生素必然导致细菌产生耐药性。

　　刘正印认为，病人在治疗的过程中出现耐药性，这是避免不了的。病治好了由此产生耐药性，这是二重耐药菌感染，严格地说这并不是不合理使用。

　　“即便是合理使用也会产生耐药性，不合理使用更会产生耐药性。如果既不合理使用又没有达到什么效果，又产生了这么多危害，是不允许的。”刘正印说。

　　马小军也认为，感染病人必须用药，但即便最规范地使用抗菌药物，细菌的耐药性也会出现，只不过出现的趋势能够慢一点。

　　最简单的生物也有趋利避害的本能。

　　在药物造成的生存压力下，细菌总有绝处逢生的抵抗力———与真核生物相比，它们有较高的基因突变率、极快的繁殖速度以及可以轻松实现的基因互通有无。

　　以较为常见的致病菌肺炎链球菌为例，其对青霉素耐药的菌种于青霉素在临床使用24年后出现，其对红霉素耐药的菌种出现于红霉素发现后的15年。肺炎链球菌过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”。

　　对于较为年轻的氟喹诺酮类抗菌药物(如环丙沙星、氧氟沙星)，则是在其中的环丙沙星批准用于临床之后短短4年时间就出现了耐药。

　　不过马小军与刘正印都认为，抗生素的不合理使用，促使一些耐药的、变异的超级细菌加快产生。

　　世界卫生组织(WHO)在国际范围内调查显示，住院患者抗菌药物使用率约30%，而中国住院患者中使用抗生素的占80%至90%，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%、门诊感冒患者有75%应用抗生素，大大超过了已经很不正常的国际平均水平。

　　抗生素不合理使用造成中国的细菌耐药性问题尤为突出，我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。

　　但马小军并不同意“中国是滥用抗菌药物最严重的国家”这一说法。

　　“因为‘滥用’的定义并不明确，到什么程度是滥用？是用滥了？还是泛滥了？是主观‘滥用’还是不明就里？因此，这么评价不是很科学，也有欠公允。”马小军说。

　　“像去年的超级细菌，它是从印度传到欧美，这肯定与抗菌药物使用得多有关。这也说明抗菌素的不规范使用是全球问题。”马小军认为，应该说目前抗菌药物是欠规范、不合理应用的多。

　　大型制药企业在抗生素研究中扮演了主要角色。

　　一个原研药物制成新的抗生素，从筛选结构到初具模型再到临床应用需要十几亿美元，周期得4年到10年不等。

　　10年，这段空档期，对于耐药菌，人类要么无药可用，要么只好重新启用以前被淘汰的高毒性药物。

　　有人形象地比喻：最高端的抗生素原来是大炮，结果现在只具有气枪的功能了，可是细菌已经长成大象了。

　　这些开发出来的新抗生素，不像病人须终生依赖的糖尿病新药；也不比病人一用就是数个疗程的抗癌新药。抗生素的目的是治疗感染，因此处方只会限于数日到几星期。

　　而且，数十年研发出的新药，两三年内就会出现耐药菌。上亿研发经费损失严重。

　　上世纪九十年代以来，国外许多大药厂已经悄然消减了抗生素的研发经费，有的甚至退出了这一领域。

　　“到现在为止，在中国，有独立知识产权的抗生素没有几个，原研的抗生素我不知道有哪几个，大多是模仿的。”刘正印说，原研药物与仿制药物，在工艺、技术、效果等方面可能都有很大差异。

　　这就是为什么国外原研的抗生素到中国卖那么贵，中国仿制后价格便宜。

　　用闷棍还是用小棉棒

　　抗生素的使用要安全、有效，最后是价廉物美。这三点是药物治病最基本的原则。

　　目前，抗生素在应用过程中出现了很多问题，有医生、病人的责任，也有药企和社会的责任。

　　刘正印说，药企要盈利就要推销抗生素，推销的过程中就会采取不合理的手段；另外，医生的水平参差不齐；再说患者，有很多患者家属来了说孩子发烧39度多，不管是不是细菌感染就要求用抗生素。而大部分感冒是病毒引起的。

　　刘正印认为，医疗管理部门在抗生素的应用方面也有一定责任。比如药价不合理，医生的工资低，病人知识没有普及到等等。

　　还有畜牧农业的问题。饲料里含有大量抗生素，动物在饲养的过程中，自然而然产生耐药性，通过食物链传播到人身上。即便是从来没用过抗生素的人体内也会出现耐药性。而这方面的监管几乎是空白。

　　“耐药宝宝”就是很好的例证。

　　广州市妇婴医院曾抢救过一名早产儿。使用头孢一代至四代无效，又改用顶级抗生素泰能、马斯平、复兴达也无效。细菌药敏检测显示，这名新生儿对7种抗生素均有耐药性。

　　专家推测新生儿耐药或来自母亲———孕妇在吃大量抗生素残留的肉蛋禽时，很可能将这些抗生素摄入。

　　动物产品中残留抗生素，已经成为耐药菌产生的重要原因之一。

　　时至今日，在中国，超范围、无针对性地使用抗生素的现象越来越普遍。

　　国家食品药品监督管理局调查显示：我国不合理使用抗生素的比例超过46%；而在加拿大和美国，过量使用抗生素的比例是15%和30%。在使用量、销售量列在前15位的药品中，抗生素占了10种。

　　“延缓细菌产生耐药性和减少细菌耐药性，这是我们合理应用抗生素最基本的。”刘正印说。

　　正常情况下，若是药物用的剂量不够，用的不合理，刺激细菌就会产生变异。细菌在药物选择性压力诱导下而产生变异，是细菌产生耐药最常见的机理，自然变异的很少。

　　诱导就是不合理使用抗生素，用不好反而让它变异了。所以有时候本来是很简单的病人，由于不正规的治疗出现了耐药性。

　　“就像我们打闷棍，一棍子打下去，把脑袋打扁了，细菌就死了；如果拿小棉棒打下去，没打死把它打疼了，它就知道反抗了。”刘正印形象地比喻。

　　此外，多数病人在症状好转后，往往立刻停药。这样，耐药性的细菌就会逐渐积累，在遇到下一波抗生素攻击时，再获得另一种耐药性。

　　“所以，我们要求抗生素应用时，剂量与疗程要足，药效要好。”刘说。

　　“在该用的病人身上毫不犹豫地用，不该用的病人尽量不用。这样就可以尽量避免耐药性的过快产生。”马小军说。

　　但是如何合理应用，有时仅根据书本而没有明确的细菌培养是很难的。刘正印认为，对微生物实验室人员进行培训，让他(她)们掌握各种微生物的培养方法和技巧，提高培养的阳性率，为临床医生提供帮助非常重要。

　　因此，合理应用抗菌药物不能仅单靠临床的医生，如果没有微生物的结果，临床的医生就得凭自己的经验判断感染的部位、病原体、选择的药物等等。而不同医院、不同科室、不同级别的医生经验差异很大，即使同一个层次的医生经验也不同。

　　除了用药不当之外，在病房里也有互相感染的情况。

　　“我们医院要求勤洗手，而且要求按正确的步骤洗，这样就减少了细菌经医源性传播的可能性。”刘正印说。

　　加强家属的探视也是为了避免细菌由家属来传播，这也是抗生素合理应用的部分。避免细菌在病人之间的传播而产生耐药性感染，也是值得重视的。

　　政策层面的规范也在进行。8年前，中国已出台了关于抗菌药物合理应用的相关办法。2004年7月1日起，抗生素再次被明确规定为处方用药。

　　据卫生部监测，协和医院是北京市抗生素使用率最低的医院。事实上协和医院早在1984年就出台了首个《北京协和医院抗菌药物临床应用指南》。

　　卫生部即将出台的《抗菌药物临床应用管理办法》，将抗生素分为三大类，非限制类抗生素、限制类抗生素和特殊使用类抗生素。

　　“把抗生素分成三个级别使用在协和医院已经实行很多年了。协和医院将此作为绩效考核的标准之一，如果使用不合理医生会被扣奖金、找谈话。”刘正印说。

　　中国把传染科当成感染科

　　“如果根据‘滥用’的结论对整个抗感染领域进行评价并不适宜。举个例子，如果一个孩子犯了错误是因为他不知道，能说是他的错吗？”马小军的诘问并非没有道理。

　　“在中国一直把传染科当成感染科，真正感染科医生并不多，所以很多呼吸科和血液科的医生都成了感染科医生。”刘正印说，传染与感染其实差别很大。感染性疾病包括传染性疾病，后者仅是前者的子集。而专业的微生物检测人员就更少了。

　　造成抗生素不合理使用的因素很多，马小军归结为：缺乏两个层面的重要的技术支撑。

　　首先，感染科医生的专业队伍的建设缺失，这是一个亟需解决的问题。目前我国多数医院还没有真正意义上的感染科的建制，现有的建制可以说是几乎形同虚设。这是大问题、深层次的问题。

　　大多数感染性疾病的诊治都是其他专业的医生负责的。而感染科在国外是个专业学科。

　　“现在已经是时候从高等医学教育的根基上，将医科大学的培训转型到感染性疾病的培训，因为它同时可以覆盖传染病。解放初期，由于感染性疾病高发，重视传染病是应该的，但是现在可以转了，也应该转型了。如果再不做的话，短期内还是不会有质的改变。”马小军说。

　　中国的医科大学到现在为止还着眼于传染性疾病的培训，而不是感染科的培训。我们有传染病教材、有微生物教材，但是没有感染性疾病的教材。

　　通常培养一个医学生需要5年，由医学生培养成一名成熟的专科医生至少需要10年。如果现在还不做，那么15年以后都不会有一个像样的感染性疾病专科队伍建设的局面。

　　“我们还能等15年吗？社会大众的健康需要还容许我们等15年吗？”

　　第二个技术支撑，就是我们缺乏像样的质量可靠的临床微生物的支撑团队。目前多数医院的微生物室是不赚钱的，单纯做微生物检测无法生存。不专业就无水准，这是常识。

　　微生物室在现行医疗体系的运营管理模式下，必须考虑自身的生存发展，以现在的物价体系以及各种指标评价，很多医院是不具备足够检测能力和资质来出具微生物诊断报告的。

　　有时候甚至会出现这样的问题，微生物部门人员觉得像什么菌就报什么菌，很可怕。技术力量的缺失是非常紧迫的。

　　马小军建议，卫生行政主管部门应该考虑到实际需求，搭建一个平台，依托像北大医院、协和医院等大型三甲医院具有足够资质的微生物部门，让它的服务辐射到周边区域的医院。其他一些周边的医院就不要去考虑去建这种科室，有可能十年都不会遇到下一个少见的细菌让你鉴定。

　　“微生物检测的低水平重复是会造成巨大医疗资源浪费、会害人的。”马小军说。

　　如果能建立区域化的微生物诊断中心，可以保证多数微生物诊断能力不足的医疗机构重要的需求。既不需要浪费人力、物力等做没有质量控制和保障的病原学鉴定，也可以让能力足够好的医疗机构的微生物部门两性运转，发挥集约化的整体优势，为患者提供可信的检测报告，从而科学指导抗菌药物的应用。

　　抗菌药物的处方包括两个模式：经验用药和病原目标治疗。

　　经验用药，是第一剂抗菌药物处方时，医生并不知道是什么菌导致的感染，但为患者的治疗需要，应该开具的抗菌药物治疗。这个模式是最多的临床抗感染模式，依靠的就是第一个层面的技术支撑，即专业的感染科医生队伍的建设，因为它需要经验。

　　病原目标治疗，是第二个层面的技术支撑。有能力、有资质的微生物诊断部门或区域化的微生物诊断中心，刚好可以帮助医生做目标性治疗。

　　马小军说，这两点是解决目前不规范用药的重要的基础性工作。除此之外，没有其他更好的办法来实质性规范医生使用抗菌药物的行为。

　　对个人来说，只要勤洗手，就能大大降低感染几率。

　　“现在采取行动、管理抗菌药物在一定程度上有助于延缓耐药性的出现；由于细菌耐药性产生、传播机制较多，医疗机构还应同时做好医院感染控制工作，尽可能让感染不发生。这是未来我们必须要走好的一条路。”马小军说。

（责任编辑：陈韶鹏）

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