新冠病死率到底有多高？我们都估计错了！

　　2009年，H1N1大流行时，早期病例病死率估值被夸大10倍以上。即使在流行病爆发的10周内，各国间的估值也相差很大，在0.1％到5.1％之间。之后当医护人员有机会查看病例文档并评估病例时，实际的H1N1病例病死率要低得多，仅为0.02％。

　　这正是我们目前面临的问题，如果现在比较全球病死率排名前十位和后十位国家的数据，会发现差距非常大。

　　在大流行期间，评估一种传染病的病死率确实是一个巨大的挑战。数据统计路径、筛查程度都会极大的影响最后的结果。但是数据又如此重要——新冠病的病死率、无症状感染者占总感染者的比例，它们或许将决定我们如何制定科学的防控对策。

　　钻石公主号透露的两个关键信息

　　对流行病学家来说，邮轮是能排除许多外部因素的理想观察对象：相对于开放流动的人群，邮轮能够清楚地掌握人数，也可以对每一个人进行检测和追踪。

　　因此，邮轮的群聚感染事件能帮助我们窥探关于新冠病毒的一些重要问题——传染性、病死率，以及无症状感染者的比例。

　　2020年2月7日至23日，中国大陆以外最大的COVID-19病例群，发生在日本横滨港被隔离的“钻石公主号”邮轮上。根据美国疾控中心3月26日发表的关于“钻石公主号”的调查报告，在3711名钻石公主号乘客和机组人员中，有712名（19.2％）病毒核酸检测检测阳性，其中331（46.5％）在测试时无症状。

　　截止到3月16日，381名有症状患者中，有37名需要重症监护，有9人死亡。

　　因为病毒有一定的潜伏期，46.5％的阳性病例在检测时没有症状，并不代表之后一直不会出现症状。

　　根据3月12刊发在《Eurosurveillance》上的一项针对“钻石公主号”无症状感染者比例的研究，研究者估计，钻石公主号的确诊病例中，约有18％的阳性病例是无症状感染者，他们从未出现症状。

　　参与本研究的伦敦卫生与热带医学学院的数学流行病学家Gerardo Chowell认为，18% 是一个很高的数字，考虑到钻石公主号乘客和船员的平均年龄为58岁，船上大多是容易出现症状的老年人，因此全体人口确诊病例中无症状感染者的比例应该比18%高不少，而病死率则会低不少。

　　“无症状感染的比例很高，可以部分解释邮轮乘客和机组人员的高发病率。在钻石公主上的机舱被腾空后但未进行消毒程序之前的长达17天里，在有症状和无症状感染旅客的机舱的各种表面上，都发现了SARS-CoV-2的RNA。”美国CDC的报告中写道。

　　尽管CDC认为，无法使用这些数据来确定受污染的表面是否是病毒传播的重要途经，但是钻石公主号仍然透露出一个关键信息是：病毒的传染性、无症状感染者的比例被低估了。

　　钻石公主号透露的第二个关键信息则是：COVID-19 的病死率可能没有想像中那么高。

　　邮轮上的乘客多是老年人，并发症的发生率较高，并且众多的受感染者在同一个封闭空间中，很可能暴露于较高的病毒载量。由于这些原因，相比“正常暴露” 的较年轻人士的死亡风险更大。

　　3月26日，《Eurosurveillance》上刊发了一篇分析钻石公主号“病死率”(CFR) 与“感染病死率”(IFR)的研究。

　　在这项研究中，英国流行病学家 Timothy Russell 和其团队以钻石公主号的流行病学调查数据为基础，通过数理模型对年龄等因素进行了校正后，估计钻石公主号的全年龄 IFR 为 1.3％（95％CI：0.38-3.6），CFR 为 2.6％（95％CI：0.89-6.7）。

　　病死率到底是多少？

　　根据钻石公主号上的数据建立起来的传染病数理模型，研究者对中国报告的病例进行分析，估算出中国境内的 CFR 约1.1%，而 IFR 则约0.5%，这远低于世界卫生组织估算的3.8％，和简单用死亡病例数除以确诊病例数计算出来的结果。

　　截止到4月12日上午，根据腾讯新闻的疫情实时追踪数据，如果仅仅用死亡病例数除以确诊病例数，中国的病死率（CFR) 是4.0%（3349/83482），中国以外的病死率是6.2% (105458/1692698)。

　　也就是说，这些数字显然被夸大了，因为有很多感染个案，或者因为症状轻、无症状，或者因为医疗卫生系统检测能力有限并没有得到测试。

　　对“钻石公主号”的数据建模得出的估算结果，和3月30日《柳叶刀》刊发的《2019年冠状病毒病严重程度估计：基于模型的分析》结果相近。

　　在《柳叶刀》的上述研究中，研究者收集了截止到2月8日湖北地区报告的所有确诊病例数据。在建模时，研究人员将病例的总体分布和累积死亡人数相关联，假设各年龄层的发病率相同，根据人口统计学以及基于年龄和基于位置的不确定性进行调整，获得了按年龄分布的病死率估算。

　　研究发现，中国大陆的所有实验室确诊和临床诊断的病例中（n = 70117），估计的粗病死率（经调整）为3.67％（95％CI 3.56-3.80）。但是，在对人口统计学和不确定性进行进一步调整后，研究者得到的中国病死率的最佳估计值为1.38％（1.23-1.53）。

　　而老年人群的病死率要高得多，小于60岁人群的病死率为0.32% (0.27–0.38)，≥60岁人群为6.4％（5.7–7.2），而80岁以上的人群高达13.4％。

　　此外，研究人员估计中国的总感染病死率为0.66％（0.39-1.33），并且随着年龄的增长而增加。

　　可以看到，《柳叶刀》得出的两个数据（1.38％和0.66%）和基于钻石公主号建模得出的数据（1.1%和0.5%）基本吻合，出入不大。

　　冰岛和意大利小镇的启示

　　除了钻石公主号，冰岛因为广泛的检测，也可以作为理想样本进行分析。美国华盛顿大学流行病学助理教授克里斯蒂安娜·阿斯比约恩斯多蒂尔就认为，冰岛的数据“很可能真正反映疫情流行情况”。

　　冰岛总人口数约36.4万，是全世界人口密度最小的国家之一。截至冰岛时间4月9日，该国累计检测32623人，占总人口数近9%。同期，美国约完成110万次测试，约占总人口数0.34％。而同样是在大规模免费普筛的韩国，检测量占总人口数的0.9%。

　　截至4月9日，冰岛累计确诊新冠肺炎患者1648例，累计死亡6例，确诊病例中，无症状感染者高达50%。如果不考虑其他因素，粗略可以计算出冰岛的病死率为 0.36%，

　　目前，“医学界”尚未找到针对冰岛感染、确诊、病死数据的建模分析研究，因此无法给出一个经过校正后的 CFR 和 IFR 数据。但是冰岛依然提供一个很好的样本——在人口密度最小、采取了一系列公共卫生干预措施，并且医疗体系尚未遭受严重挤兑的国家，新冠病毒的病死率可能要低得多。

　　另外，值得注意的是，尽管计算方法可能导致夸大病死率，但另一个因素又会让病死率被低估。

　　意大利伦巴第区的小镇嫩布罗（Nembro）就是一个例子。据统计，在疫情暴发初期，嫩布罗官方途径的统计，只有31人正式死于新冠病毒。但一项研究发现，可能有更多人死于新冠病。因为嫩布罗今年的总死亡率（不仅是新冠病毒的病死率，而且是所有原因的死亡率）比去年同期高出四倍。通常在上半年，嫩布罗大约有35人死亡。今年有158人登记死亡。

　　研究人员推测，骤升的死亡人数源于未经检测和未被诊断就不幸去世新冠病患者。

　　计算病死率为什么这么困难？

　　为什么在传染病大流行期间，计算病死率会如此困难？各国的数据差异又如此之大？

　　首先，“病死率”的定义就存在争议。如前所述，探讨“病死率”涉及到两个概念——病死率（case fatality ratio，CFR)）与感染病死率（infection fatality ratio，IFR）。

　　前者指的是“确诊个案中的死亡比例”，后者则是指所有被感染者中死亡的比例，两者的差异在于“感染却未被检测出来”的这群人是否被纳入分母计算。

　　根据约翰·霍普金斯大学截至4月12日上午的数据，意大利的粗病死率高达12.8%（19468/152271），国家卫生保健系统尤其是重症监护病房不堪重负，老龄化严重，可能是导致意大利病死率高的重要因素。但是最不能忽视的，是检测基数。

　　韩国确诊病例（10480例）不到意大利的10%，但检测次数却是意大利的1.5倍，而韩国的粗病死率为1.9%（211/10480）。

　　德国乌尔姆大学流行病学和医学生物统计学研究所所长迪特里希·罗滕巴赫（Dietrich Rothenbacher）接受BBC采访时说，“实际上，大多数国家缺乏广泛系统的测试，这是造成国际上病死率差异的主要原因。”

　　他说，目前各国的数字“根本没有直接可比性”。

　　因此，感染病死率（IFR）的数据至关重要。哈佛大学陈曾熙公共卫生学院传染病流行病学专家马克·利普西奇（Marc Lipsitch）说，IFR 是帮助公共卫生官员了解疾病严重程度以及如何进行干预的重要指标。

　　目前感染病死率的数据主要靠科学家建模估算。这些数据到底和现实情况有无出入，只能等到大规模的血清抗体流行病学调查结果出来，才能相互佐证。

　　但是，据英国《每日电讯报》4月9日报道，德国在最早暴发疫情的“震中”——莱茵斯贝格县冈格尔特镇的一项研究，或许能够说明一些问题。

　　研究者称，这是欧洲第一项有关新冠病毒对整个社区影响的研究。德国波恩大学的科学家对来自400个家庭的大约1000人进行抗体检测以及当前感染征兆的筛查。根据近一半检测所得出的初步结果显示，该镇有2%的居民目前存在感染，14%的居民具有该病毒的抗体。考虑到重叠的部分，这表明该镇15%的居民现在具有免疫力。

　　研究者计算，根据这一结果，新冠病毒在德国的感染病死率仅为0.37%。

　　值得注意的是，检测基数不一定是目前大多数国家病死率存在差异的根源，因为很多国都普遍缺乏检测，以同样的方式计算死亡人数。数据差异和死亡数据的统计口径同样有关。

　　根据BBC的报道，意大利所有感染新冠病毒患者的死亡视为由新冠病毒引起的死亡，德国和香港也是如此。但是在美国，医生拥有更多的自主决定权：当他们向疾控中心报告新冠死亡病例时，他们被要求记录患者是否“由于这种疾病而死”。因此，一些并发症死亡患者可能未被统计进来。

　　英国国家统计局死亡率分析负责人莎拉·考尔（Sarah Caul）在博客中分析死亡统计方法不同时写，“不存在对错之分，每种数据源各有优劣”。

　　病死率和群体免疫

　　世界各国的学者们和卫生官员如此关注病死率是因为目前仍然缺乏对新冠病毒的全面了解，但是病毒造成疾病的严重程度——病死率的数据，却对采取何种防控策略至关重要。

　　此前，就有一项大型的流行病学研究曾受到了广泛关注，并一度被认为改变了英美等国的防疫策略。

　　3月16日，伦敦帝国理工学院的研究《非药物干预措施（NPI）对降低COVID19病死率和医疗需求的影响》提出，在缺乏抑制疫情的公共卫生措施情况下，疫情将加速发展，且潜在病死率很高。

　　研究发现，最佳的缓解措施（结合疑似病例的居家隔离，与疑似病例共同生活的家庭成员的居家观察，以及老年人和其他最有可能患上严重疾病人群的社会隔离）可将高峰期的医疗需求减少2/3，死亡人数减半。但是，缓解后的疫情仍然可能导致数十万人死亡，以及医疗保健系统（尤其是重症监护病房）的超负荷运转。

　　因此，研究者认为，有能力的国家应该采取“抑制策略”，即对整体人口采取社会隔离。

　　在此之前，英国曾提出了饱受争议的群体免疫策略。分析认为，这项研究是英国和美国改变防控策略的一个重要因素。

　　但是，牛津大学近期的一篇论文则预测，病毒的传播可能更广泛更温和，在较短时间内可实现群体免疫。

　　该团队通过SIR模型预测，在缺乏干预措施的情况下，英国和意大利两国的疫情从发生到结束会持续大约2-3个月。截至3月19日，英国可能已经有36%-68%的民众感染新冠病毒，而意大利到3月6日可能有60%-80%的民众感染新冠病毒。

　　到底哪种模型更接近实际情况，缺少轻症和无症状病例数据仍然是关键。目前，科学家们寄希望于未来几周内可能会进行广泛的抗体筛查。这将有助于回答多少人已经受到感染，进而回答病毒导致疾病的严重程度到底有多高。

　　在德国莱茵斯贝格县冈格尔特镇进行的抗体筛查结果（15%的居民已经具有免疫力）或许已经说明了一些问题。

　　这项研究的一位带头人贡特尔·哈特曼教授说：“15%与我们实现群体免疫所需的60%相比并非遥不可及。”

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