杨汉煜：质量源于设计 仿制药也需要二次创新

　　在12月19日举行的医药产业创新发展座谈会上，石药集团中央药物研究院副院长杨汉煜发表了主题为“质量源于设计，仿制药也需要二次创新”的演讲，他在演讲中指出，大家知道新药创新是毋庸置疑的，但是仿制药创新为什么跟前期设计有关系呢？

　　质量源于设计是一种可以选择的系统研究方面，根据合理的科学方法和质量风险管理，强调对产品和生产过程的认识。有一些很好的益处，可以减少变更，减少你产品失败，改变你的注册成本等等各方面的一些优势。对于质量源于设计有三个最主要的原因，我们要找到关键的题材在什么地方，根据这个关键词找到设计空间，最终我们找到合理的控制策略，在这里因为我是做技术的，所以我会用例证给大家做一个这方面的阐述。

　　甲酸伊马替尼用于CML和GIST的治疗，这是大家非常熟悉的。但是它有一个非常不好的特点，它的价格太贵了，一个月需要用两盒，一盒1.3万元。针对这个药物来说的话，它的专利是到2013年就过期。我们围绕专利开发了一个新的专利，我们的晶型专利控制出来，我们的质量可控性，制剂和临床的可能性进行了比较。针对原来的β专利我们设计了M专利，我们形成了专利群对它进行保护，突破它的专利。有什么样的特点，很有效通过工艺减少基因问题。在合成方面，合成相对比较简单，可以在常规的条件下完成。但是在制剂方面来讲，因为改变了晶型以后，它在操作方面有很大的完善。下面是曲线，可以看到它的原因。但是质量方面来大家可以看到，T4我们的控制能力很高。临床的可控性，我们可以看到它的安全性做的很好。

　　通过我们的设计，我们设计它的专利，我们晶型专利突破达到了这样的目标。然后在实现了以后，我们在控制方面从制剂方面和原料方面进行了有效地控制，可以和原药一致。突破原来的晶型专利，形成了自己的特有专利。使用使有毒有害方面的制剂减少，适宜产业化生产。质量全面高于原研产品，特别是基因毒性杂质T4明显降低。我们现在1200块钱一盒，现在的老百姓可以买得起，可以用得起。我们8月份上市。

　　盐酸多柔比星脂质体注射液，这个药会形成循环，一方面可以在疗效方面大大地改善。另外一方面可以明显的降低心脏的反应，减少一些其它的不良反应。我们可以看到从脱发、恶心和呕吐相比，它的情况都有所改善。最主要的问题就是皮肤毒性，粒子循环的时间过长，释药过慢。这个产品有一个急性的输液反应，皮肤潮红等等，这和粒子的自身特点和外观形状特点，以及释放等等各方面相关。相对来说这个产品它的价格也是非常昂贵的，原来是九千块钱，一个月一疗程2.7万-4万。

　　针对这个问题，我们需要解决什么样的问题呢？因为这没有专利，我们需要解决刚才所说的输液反应，还有就是黏膜，还有皮肤毒性问题。我们公司针对这个品种，我们04年-11年经历了7年的时间，我们把它推向市场。在最左上角这是我们自己的产品，剩下的这是属于国外的上市品种。我在圈里划出来了，大家可以看到尤其是在最右下角中间的图，它的粒子情况，我们的粒子可以看到相对来说整个形状，无论形态还是从规则性来说要好一些，基于这样的情况这是通过工艺的改变来达到这样的目的。所以我们可以看到在现在的市场上我们做了一些调查，我们从黏膜，还有皮肤毒性来说都有明显的降低。输液反应来看也有一定的降低。关键质量的对比，热原还是残留溶剂，还是有效期，它的有效期是36个月，而原液只有20个月。我们的产品上市打破了垄断，由原来的将近九千的价格，我们现在是属于一半的价格。对它进行深入的研究，在保质期上进行了创新，对粒子形态进行优化，形成更加安全输液反应更小的产品。这个产品现在企业已经销售超过5亿。

　　注射用紫杉醇，主要是治疗肺癌和转移性的胰腺癌，它的输液反应很严重，但是改变了以后过敏反应比较轻。但是相对来说这是一个非常好的特点，但是它也有问题，它的专利有效期为2021年，这支是属于六千块钱，每一个疗程三万块钱，产品用的是白蛋白作为载体的，白蛋白有过敏反应的可能性，过敏反应由白蛋白产生的，也是这个产品最主要的不良反应。基于这方面的原因，我们可以看到这是研究的图。它有大量的蛋白，还有一些是不含药的，所以造成了后期的过敏反应。我们考虑研究的时候，我能不能把它的蛋白量减少，减少过敏反应。另外一方面来拿专利，因为专利保护这方面的因素，基于这方面的原因我们申请了独立的专利，自己的专利就是2014的这个专利。我们可以看到它的体内行为没有发生变化。这是动物的变现，第三行和第四行这是原研，最后的这是我们的结果，我们希望这个结果在人身上得到相应的证实和出现。基于这样我们可以看到，我们在对原研研究的时候，我们找到了为什么要加入白蛋白，可能他们原研自己也不知道，我们的产品可以在2016年底和2017年上市。这个技术覆盖了很多的产品，我们现在跟白蛋白结合的产品都会打破原有专利限制。

　　我们需要对原研产品进行更新，找出关键的因素，需要进行前期的经验积累和大量的研究工作，需要时间和空间来做。以前国家前段时间都是粗制滥造的往上报，企业没有时间净下心好好做创新。另一方面，政府需要为创新提供保障，我们希望这些创新的好药可以让社会上的患者用到，让这些患者受益。另外一个方面通过创新为企业带来很好的收益，创新需要花钱的，我们是希望在这种创新的基础上能够让社会，让患者，让企业能够双赢。我们现在的医保政策还是有一些限制，我们呼吁一下，希望这些限制可以为企业更加有利。

39健康网(www.39.net)专稿，未经书面授权请勿转载。