阿尔茨海默病协会在美推出生活方式干预试验

    伦敦2017年7月19日 -- 阿尔茨海默病协会(Alzheimer's Association)今天宣布推出一项投资达2000万美元的两年期临床试验，检验多维生活方式干预是否能够预防认知衰退和痴呆，试验对象为2500名目前没有认知方面疾病症状但后期认知衰退风险会增加的老年人。这项公告在2017年伦敦阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC 2017)上做出。

    这项通过生活方式干预降低风险从而实现保护的大型美国试验（简称US POINTER）将包括体育锻炼、营养顾问和修正、认知和社会刺激，以及提升疾病的自我管理。试验招募工作将于2018年启动。

    在2014年AAIC上，医学博士、哲学博士、瑞典卡罗林斯卡学院(Karolinska Institutet)及芬兰赫尔辛基国家健康与福利研究所(National Institute for Health and Welfare)教授米亚-基维佩尔托(Miia Kivipelto)与同事报告了FINGER研究的结果。这是显示可以利用多领域生活方式干预来预防老年人认知衰退风险的随机对照试验。试验结果突出了以解决多种痴呆风险因素作为策略来保护大脑健康的价值。FINGER模式目前为美国、欧洲、新加坡和澳大利亚所效仿，其中包括来自各种地理和文化背景的试验参与者。

    阿尔茨海默病协会首席科学官玛丽亚-卡里略(Maria C. Carrillo)博士表示：“我们现在可以通过药物结合生活方式管理的方式，有效预防和治疗心脏病。同样的方法也用在了一些癌症、艾滋病毒携带者和艾滋病的治疗上。同样的方法在不远的将来可能也适用于阿尔茨海默病和其它痴呆症。”

    卡里略说：“我们必须检验所有治疗和预防阿尔茨海默病这种可怕疾病的选择。我们必须为数百万快要死于阿尔茨海默病的人和他们的家人，以及如果我们现在不采取行动将来也难以幸免于难的数千万人找到答案。阿尔茨海默病协会非常自豪能够与我们的科学合作伙伴推出这项临床试验。”

    在2017年AAIC上公布的事项还包括：

• IDEAS研究的中期结果，该试验是为了检验脑部PET扫描探测淀粉样蛋白对医学管理的影响。淀粉样蛋白形成了阿尔茨海默病标志性的大脑斑块。
• 在大脑中建立可能的淀粉样蛋白血液标记。
• 有关淀粉样蛋白和tau蛋白如何在阿尔茨海默病患者大脑中蔓延的新见解。不正常的tau蛋白会形成大脑神经元纤维缠结，这是阿尔茨海默病的另一个标志性病变。

??    通过生活方式干预降低风险从而实现保护的美国试验（简称??US POINTER）??

    年龄增长是阿尔茨海默病一个风险因素。随着全球人口老龄化，再加上开发和测试药物疗??法的进展缓慢，预防对于管理全球阿尔茨海默病及其它痴呆病例势不可挡的增长来说是关键。

    2014年，芬兰在健康但存在较高认知衰退和痴呆风险的老年人群体中开展的一项大型两年期研究（预防认知障碍和残疾的芬兰老年干预研究，简称FINGER研究）发现，通过两年的综合治疗（涉及体育锻炼、营养、认知刺激和心脏健康风险因素自我监督）对认知功能有保护作用。这些结果在2014年哥本哈根AAIC上首次公布。

    位于北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆的维克森林大学医学院(Wake Forest School of Medicine)的联席首席研究员劳拉-贝克(Laura Baker)博士表示，US POINTER研究模式以FINGER研究为基础。该研究将探索为期两年的联合干预（包括体育锻炼、营养顾问和修正、认知和社会刺激、提升医学复发病症自我管理）是否有利于保护认知衰退和痴呆风险较高的老年人的认知功能。对照组将通过主题为健康和老龄化的现场小组会议，以及每年实验室测试的反馈，来获得健康教育和支持。

    从2018年开始，将通过医疗记录搜索来寻找2500名60-79岁的研究参与者，选出具有较高痴呆风险医学指征的人，比如高血压和其它心血管事件、血糖升高等。阿尔茨海默病家族史、体力活动水平，以及目前的认知状况和情绪等信息将在随访中收集，来进一步寻找符合条件的研究参与者。全国各地的阿尔茨海默病协会当地官员将参与干预的实施。未来还将与社区机构发展全国合作伙伴关系，提供锻炼、营养、社会和医疗方面的干预。

    干预的成功将根据两年内一项认知功能全球指标来进行衡量，重点是短期记忆、注意力和集中力。

    贝克说：“到目前为止，还没有获批药物能够得出与FINGER研究相似的结果。检验在更大、更多样化群体中开展多元生活方式干预有效性的需求越来越迫切，比如美国。US POINTER研究中的生活方式干预是一种重要的多元策略，来保护大脑健康和尽可能降低痴呆风险。”

    FINGER的新进展以及新加坡(SINGER)和澳大利亚(Maintain Your Brain)预防研究的概况也将在2017年AAIC上报告。全球努力（统称为WW-FINGERS）为协作试验网络和经验丰富的研究人员提供支持，促进了研究方法的协调，以及经验和数据的分享，从而大限度地扩大全球科学影响。

??    大脑淀粉样蛋白??PET扫描的临床影响——IDEAS研究中期结果????

    于2016年推出的为期四年的淀粉样蛋白扫描痴呆证据影像(IDEAS)研究正在评估大脑淀粉样蛋白PET扫描对病人管理和健康成果的影响。参与者为18000多名医疗保险受益人，年龄在65岁以上，患有轻度认知障碍，或符合已发布的临床淀粉样蛋白PET扫描适用标准的非典型痴呆。在进行大脑淀粉样蛋白PET扫描（检查阿尔茨海默病的核心特点之一淀粉样蛋白斑）之前，淀粉样蛋白斑只有在尸检时才能看见，从而使得很难给活着的病人做出明确诊断。

    在2017年AAIC上，首席研究员、旧金山加州大学(University of California)记忆和衰老中心的医学博士Gil Rabinovici与同事报告了IDEAS研究的初期结果，研究评估了首批3979名试验参与者的病人管理的变化，这些患者的病例报告表格由参与老年痴呆研究的专家在PET扫描之前以及之后的90天填写。

    PET扫描前表格记录的是专家的管理计划（假设不进行淀粉样蛋白PET扫描）；PET扫描后表格记录的是大脑淀粉样蛋白PET扫描（使用的FDA批准的β-淀粉样蛋白显影剂）结果出来之后大约90天里的医疗管理计划。

    研究人员衡量了PET医学管理之前和之后的变化率，包括一种或多种：阿尔茨海默病药物治疗、其它药物治疗，以及安全和未来计划咨询。参与者的年龄中位数为75岁（65-95岁）；64.4%诊断出了轻度认知障碍，35.6%符合痴呆标准。在进行PET扫描之前，认知障碍最可疑的原因是阿尔茨海默病（76.3%）。轻度认知障碍患者中淀粉样蛋白PET扫描呈阳性的比例为54.3%，痴呆患者中的阳性比例为70.5%。

    在轻度认知障碍患者中有67.8%出现医学管理变化（47.8%是阿尔茨海默病药物变化，36.0%是其它药物变化，23.9%是咨询变化），在痴呆患者中有65.9%出现变化（47.7%是阿尔茨海默病药物变化，32.2%是其它药物变化，15.3%是咨询变化）。淀粉样蛋白PET扫描还减少了额外诊断测试需求，比如神经心理测试（从PET扫描前推荐的26.3%降至扫描后的11.0%）和脊髓液测试（从10.5%降至1.0%）。

    Rabinovici表示：“我们最初的假设是有了淀粉样蛋白PET扫描结果就可以改变30%病例的医学管理。我们的中期结果显示，我们有望看到至少是这种程度的效果，还有可能在最终结果出来时会看到更好的效果。”

    Rabinovici补充说：“我们期待得到全部研究群体的结果报告。我们非常感谢医疗保险和医疗补助服务中心(Centers for Medicare & Medicaid Services)对IDEAS研究的支持，我们的结果显示使用这项技术正在对病人护理发挥真正的作用。”

    IDEAS研究由阿尔茨海默病协会负责，并由美国放射学会(American College of Radiology)管理。

    开发IDEAS研究的目的在于响应CMS的2013年有关痴呆和神经退行性疾病淀粉样蛋白PET影像的国家判定覆盖（National Coverage Decision，简称“NCD”）(CAG-00431N)，不覆盖扫描，这是因为“证据不足以证明，正电子发射计算机断层扫描(PET) β-淀粉样蛋白影像的使用对于疾病或损伤诊断或治疗或改善痴呆或神经退行性疾病医疗保险受益人的生理机能是合理且必须的。”根据国家判定覆盖，医疗保险将为一项获批临床研究的每名招募患者提供一次淀粉PET扫描覆盖。

    阿尔茨海默病协会召集的工作小组和Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging（核医学与分子影像协会，简称“SNMMI”）开发了大脑淀粉样蛋白PET扫描的适当使用标准(AUC)。AUC表明，淀粉样蛋白PET只应考虑用于有明确重大认知缺陷的患者，痴呆症专家进行全方位评估后在诊断上仍然非常不确定。据AUC显示，淀粉样蛋白PET可能为以下两类患者带来价值：（1）逐渐恶化、原因不明的轻度认知障碍(MCI)；或（2）由于非典型或混合症状，或通常情况下的早期发病，导致不能确定是哪种痴呆疾病。

??    淀粉样斑块的血液生物标记？

    大量证据充分证明β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病起因和/或恶化方面的影响。目前，脊椎抽液或PET扫描可检查大脑中的淀粉样蛋白沉积（出现在阿尔茨海默症痴呆疾病之前，并提高阿尔茨海默症痴呆疾病恶化风险）。但是，鉴于脊椎抽液和放射性治疗的侵袭性、PET扫描的有限使用性和成本，现在迫切需要更简单、更实用的淀粉样蛋白沉积测试，如血液测试。

    为研究基于血液的淀粉样生物标记，医学博士兰德尔-贝特曼(Randall Bateman)和圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家采用之前报告的稳定同位素标记动力学(SILK)方法测量血液中的淀粉样蛋白——生成速度和消除速度如何。

    参与者是大脑中有或没有淀粉样变性的41岁以上的成年人；经临床诊断他们患有晚期阿尔茨海默病或在认知上得到与年龄匹配的正常控制。所有参与者都有大脑PET淀粉样蛋白影像和/或脑脊髓液(CSF)淀粉样蛋白措施，检查大脑淀粉样变性。血液取样需要24小时以上，并采用盲法进行分析，这样研究人员就不知道哪些样本取自淀粉样蛋白正面人群，哪些取自淀粉样蛋白负面人群。

    科学家发现，与淀粉样蛋白负面的参与者相比，淀粉样蛋白正面参与者的更长、更有粘性淀粉样蛋白（Aβ42）的生成和消除速度更快。结果与之前数项脑脊髓液研究类似，表明检测到的血液淀粉样蛋白水平可准确反映大脑中的淀粉样蛋白沉积。规模更大的认证研究的更多结果将在2017年AAIC上报告。

    贝特曼表示：“这些结果非常重要，因为它们支持血淀粉样蛋白与大脑相互影响并来自大脑的观点。我们感到很激动，因为结果还显示，血液生成的β-淀粉样蛋白可能与快速便宜的大脑淀粉样变性筛查测试一样有用，可能能够在早期确定阿尔茨海默病风险更高的人群。”

    贝特曼补充说：“进行一项简单便宜的血液筛查测试很可能大幅提高临床试验速度，早日发现阿尔茨海默病药物。开发出有效抗淀粉样蛋白疗法时，可推动治疗普及。据我们预测，不久的一天，作为常规胆固醇和血压筛查的一部分，一个人还可能进行血液测试，检查大脑中淀粉样蛋白是否在沉积，然后进行具体治疗，预防阿尔茨海默氏痴呆症。这与已经成功的高胆固醇筛查和治疗方法类似，可降低心脏病和中风风险。”

    这项研究由阿尔茨海默病协会Zenith奖励补助提供支持，是一项NIH R01研究。

    淀粉样蛋白和??Tau蛋白在大脑中的传播途径，与遗传有关

??    使用先进影像技术“看”活着大脑中阿尔茨海默病两大标志蛋白（淀粉样蛋白和tau蛋白）的能力是该领域最近取得的一项重大进步，可能会被证明对于我们了解阿尔茨海默病及病情发展以及加快药物发现具有变革性意义。

    麻省总医院(Massachusetts General Hospital)和波士顿哈佛医学院(Harvard Medical School)的医学博士乔奇-塞普尔克(Jorge Sepulcre)表示，了解大脑中异常tau和β-淀粉样蛋白的“传播”现象对于了解什么导致阿尔茨海默病患者毁灭性细胞损伤和无情症状至关重要。

    塞普尔克和同事开发了全新影像方法，研究随着时间推移tau和淀粉样蛋白沉积的传播途径及其遗传缺陷（哈佛大脑老化研究(Harvard Aging Brain Study)的纵向老年参与者样本）。88位研究参与者，平均年龄为76岁，被分为两个独立样本群：（1）69位参与者的横截面样本；和（2）19位参与者的1至2年随访纵向样本群。

    研究人员发现，tau和淀粉样蛋白在大脑中沿着独特途径累积；我们用作日常大脑功能的相同交流途径或神经网络。结果显示，tau——我们知道始于大脑记忆中心中间——向前传播，并传播出大脑前部。淀粉样蛋白——始于大脑后部——从中间向后向外传播。特别需要指出的是：

• 内侧/下颞叶区展现Tau蛋白传播途径，向前极、外侧和后内侧皮质以及眼窝前额皮质传播。
• 后扣带回皮质向周围区域和双侧顶叶传播β-淀粉样蛋白。

    科学家们发现，354个基因与tau蛋白传播途径密切相关，包括MAPT基因，之前与阿尔茨海默病风险相关。他们还发现了与淀粉样蛋白传播途径密切相关的216个基因，包括CLU基因。更多分析将tau蛋白传播基因特征描述成“轴突相关”和淀粉样相关以及“树突相关”基因特征。据发现，对阿尔茨海默病风险有影响的基因APOE是最核心的基因相关tau和淀粉样蛋白传播途径。

    塞普尔克说：“我们在2017年AAIC上报告的结果表明，随着时间推移，tau和淀粉样蛋白通过不同的大脑系统传播。我们还发现某些基因特性可能是大脑中tau或淀粉样蛋白的标示。”

    塞普尔克补充说：“未来，这些结果可能会提高我们追踪潜在治疗干预应答的能力。此外，一旦有更高效的药物疗法，这些结果还可能会帮助医生决定患者该使用什么疗法以及治疗时机。”

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