抗生素再研发渐成主流

　　作为临床用药的领头板块，抗生素产品的再研发已成为目前国内企业药品研发的热点。

　　近日，在珠海举办的克林霉素临床用药研讨会上，记者获悉，虽然克林霉素类药品不良反应的出现，主要由临床应用不当和不合理用药引起，但是也有部分产品存在由工艺缺陷引发的质量问题。亿邦制药科研负责人透露，为了更好地控制不良反应的发生，该公司对注射用克林霉素磷酸酯溶媒结晶粉针的再研发投入已达千万元以上。2006年9月，由国家知识产权局授予药品发明专利，2009年3月又申报了克林霉素磷酸酯的晶型专利，该专利主要通过制剂稳定性与晶型的相关性问题研究，控制药物的质量与药效。

　　目前，常有药品不良反应事件在媒体上曝光，除了中药注射剂，还包括一些临床应用已久而且广泛应用的全身抗感染类药物，想减少不良反应率的企业则必须对现有产品进行二次开发，使其标准升级。

　　据悉，对现有产品进行升级是目前国内抗生素产品研发的主要方向，“毕竟目前该仿的抗生素都已经仿完了，工艺改造也是企业新药研发的主要部分，企业现有产品进行升级既能使企业从抗生素产品的低水平重复生产怪圈中突围，也能保证产品的安全性，延长产品的生命周期。”一位与会专家认为。

　　改进方向

　　作为抗生素领域重要组成部分的克林霉素类药品，标准的改进更面临着新的升级。

　　2006年的“欣弗”事件让人记忆犹新，大量的不良反应事件导致克林霉素磷酸酯大输液下马，克林霉素类抗生素销售严重遇挫。

　　有观点指出，“欣弗”事件的发生与克林霉素磷酸酯注射液的化学性质和工艺缺陷不无关系。作为克林霉素的衍生物，克林霉素磷酸酯继承了盐酸克林霉素抗菌谱广和疗效显著等特点，而且其渗透性优于盐酸克林霉素，肌注不疼痛，耐药率增长缓慢，注射前不必皮试。但是它也继承了克林霉素类高温条件下极不稳定的化学性质：按照《中国药典》有关药品的灭菌及无菌保证的要求，注射制剂的无菌保证值(SAL)应在一定范围内。注射制剂的最终灭菌，要求在115℃以下30分钟的条件下灭菌，而克林霉素磷酸酯在达到100℃时，2位羟基的酯化部位容易发生水解降解，导致有关物质不合格，使患者在使用后产生严重不良反应。

　　这就在工艺上形成了矛盾：温度不够，灭菌效果要求无法达到；温度达到，主药成分降解严重。

　　因此，如何避开高温灭菌，如何降低药品杂质、提高纯度，成为其工艺改进的方向。

　　创新关键

　　企业人士指出，面对其他类型抗生素新产品开发的强劲态势，克林霉素系列产品的工艺创新技术和剂型改进成为其能否主宰市场的关键。

　　据华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部主任药师刘云海教授介绍，目前国内较有应用潜力的工艺技术是用溶媒结晶技术生产克林霉素磷酸酯粉针剂。

　　而记者在国家知识产权局网站上看到对该发明的表述是：“本发明制备过程中无需高温处理，不需加入附加剂，制备过程用水量少，产品不需要灭菌，成品中不含水分，减少了水解和降解反应的发生，产品粉末流动性好、纯度高、杂质少、生物得用度高、稳定性好。不产生过敏反应和溶血作用，静脉注射对血管无刺激性。为临床增加了克林霉素磷酸脂新的剂型，满足了临床需要。”但据记者了解，该技术也存在缺点，由于需要重结晶除杂质，原料在过滤结晶过程中损失较大，使得产品生产原料成本增加。据测算，采用该技术时，损耗的克林霉素磷酸酯增加了50%以上。

　　“由于广谱高效的特性，克林霉素的开发潜力仍然很大，研究开发出更新、更好的技术是其发展的重要手段，同时也能为临床提供更多新产品、新剂型。”刘云海表示。

(责任编辑：秦梅）

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