2021年最值得关注的抗体药物

自2010年起，在每年底，国际抗体学会（The Antibody Society）都会发表一份报告，对抗体领域的新药研发进展进行汇总分析。今年是该机构发布的第12次报告。根据报告内容，有16款抗体药物（包括抗体偶联药物）正在接受美国或欧盟监管审查，有机会在2021年收获全球首个监管批准。不过，报告中的2款药物已在2020年12月份下旬获得美国FDA批准，分别为：

——Margenza（margetuximab-cmkb）：该药是由再鼎医药合作伙伴MacroGenics开发的一款HER2靶向疗法，获FDA批准，联合化疗用于已接受过≥2种抗HER2方案治疗、其中至少一种用于治疗转移性疾病的转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。该药是采用MacroGenics专有Fc优化技术平台开发的一种新型Fc结构域优化免疫增强单抗，具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其工程化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。值得一提的是，Margenza是第一个在头对头3期临床试验中与曲妥珠单抗相比显著改善无进展生存期（PFS）的HER2靶向疗法。

——Ebanga（ansuvimab-zykl，mAb114）：该药是由Ridgeback Biotherapeutics开发的一款单抗药物，已获FDA批准，用于成人和儿童患者（包括扎伊尔埃博拉病毒RT-PCR检测呈阳性的母亲所生的新生儿），治疗由扎伊尔型埃博拉病毒（Zaire ebolavirus）引起的感染。Ebanga是继再生元三抗体鸡尾酒疗法Inmazeb之后获得FDA批准的第二款埃博拉治疗药物，可阻断埃博拉病毒与细胞受体的结合，阻止病毒进入细胞。

以下是对该报告中其余14款抗体药物进行的梳理，并根据各公司网站信息进行了更新补充。其中，前10款抗体药物（tanezumab、narsoplimab、evinacumab、aducanumab、tralokinumab、teplizumab、inolimomab、bimekizumab、anifrolumab、sutimlimab）用于非癌症适应症，后4款抗体药物（oportuzumab monatox、dostarlimab、balstilimab、loncastuximab tesirine）用于癌症适应症。

1、tanezumab

Tanezumab是一款人源化IgG2k单抗，通过选择性靶向阻断神经生长因子（TNF）发挥作用，该药正被评估治疗骨关节炎（OA）疼痛和慢性下腰痛(CLBP)。在机体受伤、炎症或慢性疼痛状态下时，体内NGF水平会升高。通过选择性阻断NGF，tanezumab可能有助于阻止肌肉、皮肤或器官产生的疼痛信号到达脊髓和大脑。Tanezumab具有与阿片类药物和其他镇痛药（包括非甾体类抗炎药[NSAIDs]）不同的崭新作用机制。在迄今为止的研究中，tanezumab还没有表现出成瘾、误用或依赖的风险。

Tanezumab由辉瑞研制，礼来在2013年与辉瑞签订了一份高达18亿美元的协议，推进该药的全球共同开发和商业化。在2017年6月，美国FDA授予了tanezumab治疗OA疼痛和CLBP的快速通道资格。值得一提的是，tanezumab是第一个获得快速通道资格的NGF抑制剂，有潜力成为治疗OA疼痛和CLBP的同类首个（first-in-class）药物。

目前，tanezumab治疗OA疼痛的生物制品许可申请（BLA）正在接受FDA的审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2020年12月。但根据FDA新药数据库以及辉瑞/礼来官网信息，tanezumab目前尚未获得批准。此外，该药也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。

2、narsoplimab

Narsoplimab是一款全人IgG4λ抗体，以甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2（MASP-2）为靶点，开发用于治疗与造血干细胞移植相关的血栓性微血管病（HSCT-TMA）。

Narsoplimab由Omeros公司开发，在美国已被授予治疗高危HSCT-TMA患者的突破性药物资格、预防补体介导的血栓性微血管病（TMA）和治疗HSCT-TMA的孤儿药资格，在欧盟被授予治疗造血干细胞移植（HSCT）的孤儿药资格。Omeros于2019年10月启动向美国FDA滚动提交narsoplimab治疗高危HSCT-TMA患者的BLA，并于2020年11月完成提交。目前，该BLA正在接受美国FDA审查。该公司还计划向EMA提交narsoplimab治疗HSCT-TMA的营销授权申请（MAA）。

3、evinacumab

Evinacumab是一款全人IgG4k抗体，可靶向结合并阻断血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的功能。ANGPTL3可调节血脂代谢，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯。

Evinacumab由再生元开发，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。在2017年，FDA授予了evinacumab突破性药物资格，用于治疗HoFH患者的高胆固醇血症。值得一提的是，该药是同类中第一个在治疗HoFH患者方面显示出疗效的药物，包括LDL受体功能很少或没有的患者。目前，evinacumab治疗HoFH的BLA正在接受美国FDA的审查，PDUFA目标行动日期为2021年2月11日。在欧盟方面，EMA于2020年6月授予了evinacumab加速评估。

4、aducanumab

Aducanumab是一款IgG1k抗体，靶向β淀粉样蛋白（Aβ），用于治疗阿尔茨海默氏症（AD）。该药由渤健于2007年从Neurimmune Holding AG获得授权，自2017年开始与卫材合作进行全球开发和商业化。目前，aducanumab正在接受美国FDA的优先审查，PDUFA目标日期为2021年3月7日。此外，aducanumab也正在接受欧盟EMA的审查。之前，FDA已授予aducanumab快速通道资格；EMA也已将该药纳入优先药物（PRIME）项目。

Aducanumab是首个向监管机构提交申请的针对AD相关临床症状衰退和病理机制的生物制剂。在临床试验中，aducanumab已被证实可以去除大脑中的Aβ，并减缓AD和轻度AD痴呆所致轻度认知障碍（MCI）的临床衰退。该药是一款备受期待、同时也是备受争议的药物。如果获得批准，该药将成为第一个有意义地改变AD进程、减缓AD临床病情下降的治疗方法，同时也是第一个证明去除β淀粉样蛋白可以获得更好临床效果的治疗方法。

5、tralokinumab

Tralokinumab是一款全人IgG4λ抗体，靶向结合白细胞介素13（IL-13），该药开发用于治疗多种炎症性疾病，包括特应性皮炎。IL-13是一种重要的细胞因子，在驱动特应性皮炎的内在炎症方面发挥关键作用。通过以高亲和力特异性结合IL-13，tralokinumab可阻断IL-13与其受体的相互作用以及随后的下游IL-13信号传导。

Tralokinumab由利奥制药（LEO Pharma）开发，该药是2016年7月从阿斯利康收购获得。目前，tralokinumab治疗中度至重度特应性皮炎的BLA正在接受美国FDA的审查，PDUFA目标日期为2021年第二季度。此外，欧盟EMA也于2020年6月受理了tralokinumab的MAA。如果获得批准，tralokinumab将成为第一个挑战赛诺菲/再生元Dupixent（达必妥?，通用名：度普利尤单抗，dupilumab）的生物制剂，后者目前是特应性皮炎（AD）治疗领域的领先产品和唯一生物制剂，在中国于2020年6月获得批准。

6、teplizumab

Teplizumab是一款人源化IgG1k抗体，靶向结合成熟T淋巴细胞上表达的CD3ε链表位，从而调节1型糖尿病（T1D）和其他自身免疫性疾病内在的病理性免疫反应。此前，teplizumab已被美国FDA授予突破性药物资格、被欧盟EMA授予优先药物资格，用于预防或延缓高危人群发生临床T1D，这里的高危人群是指体内存在2种或多种与T1D相关的自身抗体。

Teplizumab由Provention Bio公司开发，该药是2018年从MacroGenics收购而来。在美国，Provention Bio于2020年4月启动向FDA滚动提交BLA，并于2020年11月完成，该公司已要求FDA进行优先审查。如果获得批准，teplizumab将成为第一种可预防/延缓高危人群发展为临床T1D的疗法。

7、inolimomab

Inolimomab(Leukotac)是一款鼠IgG1k单抗，靶向阻断白细胞介素-2（IL-2）受体。IL-2是一种细胞因子，有助于某些白细胞的发育和增殖，包括与急性移植物抗宿主病（aGvHD）相关的T细胞。通过特异性结合该受体（CD25）的α链，inolimomab可阻断IL-2与供体过度活跃T细胞的表面，阻断其增殖。

Inolimomab由Mediolanum Farmaceutici Spa旗下公司Elsaly Biotech开发，目前正通过美国FDA实时肿瘤学审查试点项目（0RTOR）进行审查，用于治疗II-IV级类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGvHD）成人患者。inolimomab在SR-aGvHD中的作用主要在于其对T淋巴细胞表面CD25受体的特异性和优先亲和力。

8、bimekizumab

Bimekizumab是一款人源化IgG1k抗体，具有双重作用机制，可同时强效、选择性地中和IL-17A和IL-17F，这是驱动炎症过程的2种关键细胞因子。IL-17A和IL-17F具有相似的促炎功能，并独立地与其他炎症介质合作，在多个组织中驱动慢性炎症和损害。bimekizumab独特的IL-17A/IL-17F双重中和有潜力为治疗免疫介导的炎症性疾病提供一种新的靶向疗法。

Bimekizumab由优时比开发，正被评估治疗多种炎症性疾病，包括斑块型银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、非放射学中轴型脊柱关节炎。目前，该药治疗中重度斑块型银屑病成人患者的BLA和MAA正在接受美国FDA和欧盟EMA的审查。

9、anifrolumab

Anifrolumab（MEDI-546）是一款全人IgG1k抗体，特异性结合I型干扰素受体亚基1，阻断包括IFNα、IFNβ和IFN-ω在内的所有I型干扰素的活性，这是参与炎症通路的细胞因子。anifrolumab的重链纳入了3个突变（L234F、L235E、P331S），以减少效应器功能。该药开发用于治疗系统性红斑狼疮（SLE），这是一种使人衰弱的自身免疫疾病，但过去60年只有一种新疗法获批，即葛兰素史克的Benlysta（倍力腾，贝利尤单抗）。在中国，Benlysta已于2019年7月获批上市，该药也是全球首个用于治疗SLE的生物制剂。

Anifrolumab由阿斯利康开发，治疗中度至重度活动性、自身抗体阳性SLE成人患者的BLA和MAA正在接受美国FDA和欧盟EMA的审查，预计2021年下半年获得批准。此前，FDA已授予anifrolumab治疗SLE的快速通道资格。据估计，60%-80%的SLE成人患者具有升高的I型干扰素基因标志（gene signature），该基因标志已显示与疾病活动相关。临床数据证实，通过靶向I型干扰素受体，anifrolumab可降低SLE患者的疾病活动度。如果获得批准，anifrolumab将为SLE患者群体带来一种新的治疗选择。

10、sutimlimab

Sutimlimab是一款人源化IgG4抗体，开发用于治疗原发性冷凝集素病（CAD）溶血，该药可选择性靶向和抑制补体系统C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s，C1复合物是激活免疫系统经典补体途径的第一步。

Sutimlimab由赛诺菲开发，该药用于CAD成人患者治疗溶血的BLA正在接受美国FDA的优先审查。此前，FDA已授予sutimlimab突破性药物资格和孤儿药资格，欧盟EMA也已授予孤儿药资格。

值得一提的是，2020年11月14日，FDA针对sutimlimab的BLA发布了一封完整回应函（CRL），指出在对负责制造的第三方设施进行批准前检查（PLI）时发现了某些缺陷。在BLA获得批准之前，需要第三方制造商满意地解决CRL中提及的缺陷。目前，赛诺菲正在努力解决这些问题。及时重新提交BLA将使sutimlimab仍有机会在2021年获得批准。如果获批，sutimlimab将成为第一个也是唯一一个治疗CAD溶血的药物。

11、oportuzumab monatox

Oportuzumab monatox是一款局部给药的下一代抗体偶联药物（ADC），是以肿瘤细胞表面的上皮细胞粘附分子（EpCAM）抗原为靶点的人源化scFv免疫毒素，由重组人源化抗EpCAM抗体scFv与假单胞菌外毒素A偶联而成，一旦结合癌细胞表达的EpCAM就会被内化至细胞质中，诱导细胞凋亡。

该药由Sesen Bio开发，用于治疗高风险的、对卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。临床前研究已证实，EpCAM在NMIBC细胞中过度表达，而在正常膀胱细胞中几乎没有表达。在美国和欧盟，oportuzumab monatox于2005年被授予孤儿药资格、在2018年8月被FDA授予快速通道资格，用于治疗对BCG免疫治疗无效的NMIBC。在2019年12月，Sesen Bio启动向FDA滚动提交BLA，并于2020年12月完成，该公司已要求FDA对BLA进行优先审查。

12、dostarlimab

Dostarlimab（TS-042，GSK4057190A）是一款抗PD-1人源化IgG4k抗体，以高亲和力结合PD-1受体，有效阻断其与配体PD-L1和PD-L1的相互作用。该药属于抗PD-(L)1肿瘤免疫疗法，由Anaptysbio与Tesaro的合作关系中产生，后者在2019年被葛兰素史克（GSK）收购。2020年第一季度，dostarlimab的BLA和MAA分别获美国FDA和欧盟EMA受理，用于二线治疗晚期或复发性错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌（EC）患者。

目前，GSK也正在早期临床研究中评估dostarlimab治疗各种类型肿瘤，同时在III期RUBY试验中评估dostarlimab联合标准护理（化疗）治疗复发性或原发性晚期子宫内膜癌女性患者（预计2021年10月完成）、在III期FIRST研究中评估含铂化疗+dostarlimab+niraparib组合疗法一线治疗III或IV期非黏液性上皮性卵巢癌患者（预计2023年2月完成）。

13、balstilimab

Balstilimab是一款抗PD-1全人IgG4k抗体，由Agenus公司开发，该药属于抗PD-(L)1肿瘤免疫疗法。目前，已有多款PD-(L)1疗法上市，包括Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Libtayo、Bavencio、Imfinzi等，用于治疗各种实体瘤和淋巴瘤。但Agenus对balstilimab的临床研究主要集中于作为单药疗法或联合抗CTLA4疗法zalifrelimab（AGEN1884）治疗宫颈癌。此前，FDA已授予balstilimab以及balstilimab/zalifrelimab治疗宫颈癌的快速通道资格。

在2020年9月，Agenus公司已启动向美国FDA提交balstilimab作为单药疗法治疗复发/转移性宫颈癌的BLA。值得一提的是，贝达药业拥有balstilimab在大中华区的独家权利，Recepta Biopharma拥有南美的权利、Agenus拥有世界其他地区的权利。

14、loncastuximab tesirine

Loncastuximab tesirine是一款靶向CD19的抗体偶联药物(ADC)，由一种抗CD19人源化IgG1k抗体通过链接子与吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体毒素偶联而成。一旦与表达CD19的细胞结合，该药就会被细胞内化，随后释放出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA结合，产生阻止DNA链分离的强力链间交联，从而破坏复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。

Loncastuximab tesirine由ADC Therapeutics SA开发，之前已被美国FDA授予治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的孤儿药资格。在2020年9月，ADC公司向FDA提交了loncastuximab tesirine治疗复发或难治性DLBCL的BLA，并于11月获得FDA受理，PDUFA目标日期为2021年5月21日。

来源：新浪医药新闻；编译：newborn

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