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A&R:受损的线粒体转录因子A表达促进线粒体损伤以驱动系统性硬化症中的成纤维细胞活化和纤维化

2022-05-19 00:00:03梅斯医学
核心提示:关键的线粒体转录因子A (TFAM)响应转化生长因子β(TGFβ)的延长激活和相关的线粒体损伤而发生的改变会诱导促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的转录程序。

目的:线粒体转录因子A (TFAM)控制线粒体稳态所需的核心蛋白的转录。本研究旨在调查系统性硬化症(SSc)中TFAM表达的变化,分析线粒体功能,并评估成纤维细胞活化的后果。

方法:通过免疫荧光和蛋白质印迹分析TFAM表达。在培养的成纤维细胞和博来霉素诱导的皮肤纤维化、博来霉素诱导的肺纤维化和由组成型活性转化生长因子β I型受体 (TGFβR1)过表达诱导的皮肤纤维化的小鼠模型中研究了TFAM敲除的影响。

结果:SSc皮肤的成纤维细胞和培养的SSc成纤维细胞中的TFAM表达下调。TFAM 的下调与线粒体数量减少和受损线粒体的积累以及线粒体DNA (mtDNA)的释放、mtDNA 缺失的积累、氧化磷酸化受损的代谢改变以及丝裂素GDF15的释放有关。长期、非急性暴露于TGFβ的正常成纤维细胞发生类似SSc成纤维细胞的改变,TFAM下调和线粒体损伤累积。RNA测序中TFAM的下调通过上调与纤维化相关的基因促进成纤维细胞活化,部分以活性氧依赖的方式。具有成纤维细胞特异性敲除Tfam的小鼠易于发生纤维化组织重塑,甚至对NaCl滴注具有纤维化反应,并且对博来霉素注射的敏感性增强和组成型活性 TGFβRI 的过表达。TFAM敲除促进Smad3信号传导以促进成纤维细胞活化。

结论:关键的线粒体转录因子TFAM响应TGFβ的延长激活和相关的线粒体损伤而发生的改变会诱导促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化和驱动组织纤维化的转录程序。

出处:Zhou,X.,Trinh-Minh,T.,Tran-Manh,C.,Gie?l,A.,Bergmann,C.,Gy?rfi,A.-H.,Schett,G.and Distler,J.H.W. (2022),Impaired Mitochondrial Transcription Factor A Expression Promotes Mitochondrial Damage to Drive Fibroblast Activation and Fibrosis in Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol,74: 871-881. https://doi.org/10.1002/art.42033

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