肌联蛋白（titin）是一种特别大的蛋白--人体中最大的蛋白。它使我们的肌肉---包括心肌---能够弹性运动。损害这一功能的titin编码基因（TTN）的突变是一种称为扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy， DCM）的心肌疾病的最常见原因，这种疾病的特点是泵血功能弱。然而，人们一直不知道为什么TTN突变会导致这种疾病，也就是说，并不知道DCM的病理机制。在一项新的研究中，德国明斯特大学第二生理学研究所所长Wolfgang Linke教授领导的一个研究团队对TTN突变导致的DCM的病理机制有了突破性的认识。相关研究结果发表在2021年11月3日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Truncated titin proteins and titin haploinsufficiency are targets for functional recovery in human cardiomyopathy due to TTN mutations”。
Linke说，“DCM可能有多种原因，但最常见的是一种特殊类型的TTN突变，称为截短突变。在患有这种TTN截短变体（TTN-truncating variant， TTNtv）的患者中，两个TTN等位基因之一缩短了，而另一个等位基因通常是健康的。”Linke说，尽管近十年来人们已经知道TTNtv会导致DCM，但直到现在才发现这种疾病的关键病理机制，“在对这一主题进行密集研究的六年里，我们很容易就发现了这一点”。
这些作者研究了100多份来自末期衰竭的人类DCM心脏的组织样本，发现大约20%的心脏有TTNtv。通过测量正常titin蛋白的含量，他们发现携带TTNtv的患者心脏所含的正常titin比没有TTNtv的DCM心脏和来自器官捐赠者的非衰竭心脏都少。正常titin的损失导致收缩单元（contractile unit）的数量减少，从而解释了TTNtv-DCM心脏收缩力的降低。Linke解释说，“尽管健康的TTN等位基因产生的正常titin甚至比通常更多，但它不能补偿第二个健康等位基因的缺失。”
Linke团队还首次能够证实TTNtv-DCM患者的心脏含有截短的titin蛋白。Linke补充说，“我们发现，这些截短的蛋白是无用的，因为它们没有被整入到心肌细胞的收缩单元中。相反，这种截短的蛋白以细胞内斑点或聚集物的形式聚集。正如阿尔茨海默病等神经退行性疾病一样，这些聚集的蛋白可能是有毒的。”他们还发现，TTNtv-DCM患者的心肌细胞在通常“清理”有缺陷或老化的蛋白的细胞内蛋白质量控制系统方面存在问题。这种蛋白质量控制系统似乎被大量截短的titin蛋白所淹没，因此不能正常运作。
Linke确信，“这项新的研究在该领域有新的突破。”除了阐明这种病理机制外，Linke团队还为受影响的患者提出了可能的治疗策略。为此，他们使用了从TTNtv-DCM患者组织中获得的体细胞，将它们重新编程为人类诱导性多能干细胞（hiPSC），并让hiPSC分化为心肌细胞（hipsC-CM）。
Linke解释说，“在哥廷根合作者的帮助下，我们能够发现携带TTNtv的hipsC-CM培养物显示出与TTNtv-DCM患者心脏相同的病理机制，而且抑制这种蛋白质量控制系统使情况恶化。重要的是，携带TTNtv的心肌细胞培养物产生的收缩力低于健康对照组，但是使用CRISPR-Cas9进行的基因编辑修复了该突变并挽救了心肌细胞的缩力。尽管在患者身上还不可能以这种形式进行基因编辑，但我们的研究表明，患者原则上可以用这种方法治愈。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Andrey Fomin et al. Truncated titin proteins and titin haploinsufficiency are targets for functional recovery in human cardiomyopathy due to TTN mutations. Science Translational Medicine， 2021， doi：10.1126/scitranslmed.abd3079.
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