DUSP6的表达通过ERK2/ Smad2信号调节破骨细胞分化与骨质疏松症相关

骨质疏松相关骨折，如股骨颈骨折和椎体骨折，在老年人中很常见，导致残疾率和保健费用增加。因此，明确破骨细胞相关性骨质疏松的发病机制，寻找有效的预防方法具有重要意义。在本研究中，基因表达谱分析和实时聚合酶链反应显示DUSP6在人和小鼠骨质疏松病例中表达被抑制。

生物信息学分析和体外实验表明，miR-181a是DUSP6的上游调控因子。此外，miR-181a通过DUSP6正向诱导破骨细胞分化，负向调控破骨细胞凋亡。此外，ERK2和SMAD2的下游信号也参与了这个过程。对ERK2缺乏的骨髓源性巨噬细胞的评估证实了ERK2信号在dusp6介导的破骨细胞发生中的作用。

此外，免疫沉淀试验证实，DUSP6直接改变SMAD2的磷酸化状态和随后NFATC1的核运输来调节破骨细胞分化。总之，本研究首次证实了miRNA-181a/DUSP6通过ERK2和SMAD2信号通路在骨质疏松症进展中的作用。因此，DUSP6可能是未来治疗破骨细胞相关疾病的新靶点。

骨质疏松症被认为是一种退化相关疾病，导致骨量低、骨组织微观结构恶化和骨脆性。骨质疏松性骨折(脆性骨折)常见于骨质疏松症患者的骨质恶化或骨量低。骨质疏松性骨折可能是由低能量创伤引起的，比如轻微的跌倒或在日常活动中。髋部和椎体骨折是典型的骨质疏松症事件，导致残疾率增加和医疗费用高。之前的一项研究表明，2010年全球大约有270万髋部骨折发生，如果骨质疏松症能够得到治疗，其中51%的骨折是可以预防的。因此，明确骨质疏松的潜在机制，寻找新的有效的骨质疏松治疗靶点是非常必要的。

目前治疗骨质疏松的方法要么是拮抗骨吸收，要么是促进骨形成。然而，所有的药物，无论是新的(如组织蛋白酶K抑制剂，Src激酶抑制剂，维生素D类似物，氯通道抑制剂)或已经被美国食品和药物管理局批准(如双磷酸盐，denosumab，降钙素，雷奈酸锶，激素替代治疗药物，选择性雌激素受体调节剂和重组人甲状腺辅助激素相关药物)，有各种副作用。

Denosumab作为目前最强的抗骨吸收药物，被广泛应用于骨质疏松症患者。它结合并抑制RANK配体，导致显著抑制骨重塑;然而，据报道，denosumab长期治疗与皮疹、感染、非典型股骨骨折和颌骨坏死有关。阿巴肽是一种合成的甲状旁腺激素相关蛋白的类似物，能减少非椎体骨折，但能增加心率和心悸。因此，有必要阐明骨吸收与骨形成的调控机制，以安全有效地预防和治疗骨质疏松症。

双特异性磷酸酶(Dual-specificity phosphatases， DUSPs)是各种生理和病理过程中的主要信号调节因子。DUSP6已经被广泛研究，并被证明作为一种去磷酸化/抑制细胞外信号调节激酶(ERK)1/2的细胞质酶参与各种生化过程。此前的研究也表明，dusp6介导的SUMOylation可以保护细胞免受氧化损伤。此外，DUSP6与DUSP1共同通过JNK信号通路抑制恶性周围神经鞘瘤(MPNST)的生长。在T细胞中，DUSP6介导受体参与的糖酵解并抑制分化，DUSP6过表达减弱移植物抗宿主病的发展，而DUSP6缺乏调节小鼠的肠道微生物群。然而，DUSP6在破骨细胞相关疾病中的作用尚不清楚。

MicroRNAs (miRNAs)调节基因表达，调节多种生理和病理条件，在骨质疏松、骨关节炎、椎间盘退变等肌肉骨骼疾病的进展中发挥核心作用。miR-181a- 5p是破坏腰椎小关节软骨的重要介质，而miR-181a- 5p反义寡核苷酸可限制体内关节软骨退变。既往研究表明，miR-181a通过调节Fasl表达，影响CD4+ T淋巴细胞和破骨细胞凋亡，维持骨重塑平衡。然而，miR-181a在骨质疏松进展中的具体作用及其机制尚不清楚。

在这里，作者证明DUSP6在骨质疏松的骨组织中显著下调。过表达DUSP6显著抑制破骨细胞分化，而小干扰RNA (small interference RNA， siRNA)或抑制剂(E/Z)-BCI抑制DUSP6则相反。MiR-181a可抑制DUSP6的表达，调控后续信号通路。此外，研究发现DUSP6与SMAD2结合并抑制其磷酸化。鉴于DUSP6对破骨细胞发生的特殊作用，结合目前的研究结果，DUSP6可能是治疗骨质疏松症或类风湿性关节炎的新靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Boya Zhang et al. DUSP6 expression is associated with osteoporosis through the regulation of osteoclast differentiation via ERK2/Smad2 signaling. Cell Death Dis . 2021 Sep 2;12(9)：825. doi： 10.1038/s41419-021-04110-y.

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