PNAS：揭示Tspan6是结直肠癌癌变的调节因子

在一项新的研究中，来自英国伯明翰大学、埃及艾斯尤特大学和匈牙利泽梅尔魏斯大学的研究人员发现了一个以前未知的通路，它能阻止特定药物在大肠癌患者身上发挥作用。这一发现为增加能够成功治疗的大肠癌患者的数量铺平了道路。相关研究结构发表在2021年9月28日的PNAS期刊上，论文标题为“Tetraspanin 6 is a regulator of carcinogenesis in colorectal cancer”。

这项研究涉及对参与COIN临床试验的大肠癌患者的184份肿瘤样本和医疗记录进行了调查，以及在小鼠、细胞培养物和恶性前结直肠癌的实验室模型中进行了调查。

论文共同通讯作者、伯明翰大学癌症遗传学与外科教授Andrew Beggs解释说，“大约60%的大肠癌对称为抗EGFR抑制剂的药物敏感，这些药物通过阻断这些癌症中的一个关键通路发挥作用。然而，尽管如此，在应该对这些药物敏感的癌症中，这些药物在患者身上只有大约50%的时间起作用。”

论文共同通讯作者、伯明翰大学的Fedor Berditchevski博士补充说，“科学家们以前已发现，如果大肠癌患者存在RAS基因突变，抗EGFR抑制剂就不会起作用。然而，我们的研究如今发现了一个新的通路，该通路涉及一种叫做Tspan6的四次跨膜蛋白，这种蛋白在大肠癌患者中经常不活跃，这与生存率低有关，与此同时，这也使得这些药物的效力降低。至关重要的是，我们的研究还表明，如果这一通路在患者的癌症中是活跃的，那么无论他们是否存在RAS基因突变，这些药物都会起作用。”

Tspan6是四次跨膜蛋白家族的一个成员。利用组合开展体外和体内试验，这些作者证实Tspan6通过减弱基于表皮生长因子受体（EGFR）的信号轴，在结直肠癌中发挥肿瘤抑制蛋白的功能。Tspan6与跨膜形式的TGF-α和衔接蛋白syntenin-1形成一种三方复合物，并负向调节TGF-α的分泌。

重要的是，结直肠癌中Tspan6的表达与肿瘤分子特征无关，与患者对西妥昔单抗（一种EGFR靶向疗法）的更好反应有关。这些结果表明，Tspan6是结直肠癌产生的一个调节蛋白，是EGFR靶向治疗的一种潜在的预测性生物标志物。

论文第一作者、伯明翰大学博士后研究员Regina Andrijes博士总结说，“这是首次证实一种四次跨膜蛋白与大肠癌有直接关系。我们的研究结果表明，这个新的通路可以作为抗EGFR药物治疗大肠癌的生物标志物，增加患者的生存机会，以及可以之前不会受益的患者从从这些药物中受益的数量。”

这些作者如今准备开展一项临床试验，旨在利用这种生物标志物更好地识别受益于抗EGFR治疗的大肠癌患者。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Regina Andrijes et al. Tetraspanin 6 is a regulator of carcinogenesis in colorectal cancer. PNAS， 2021， doi：10.1073/pnas.2011411118.