Nature：正确的程序或能将免疫细胞转化成为“癌细胞杀手”！

PD-1的阻滞会释放CD8 T细胞，包括那些对突变相关的新抗原（MANA）特异性的CD8 T细胞，但肿瘤微环境中的特殊因子会抑制这些T细胞的反应。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Transcriptional programs of neoantigen-specific TIL in anti-PD-1-treated lung cancers”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究发现，那些机体肿瘤不会对免疫疗法产生反应的肺癌患者机体的抗癌免疫细胞似乎会运行一种不同的程序，从而使其不如那些机体癌症会对这些免疫疗法产生反应的患者机体的免疫细胞那么有效；相关研究结果或有望帮助科学家们开发克服肿瘤对这些疗法耐受的新方法。

研究者Kellie N. Smith教授表示，癌症免疫疗法有着非常广阔的治疗前景，但这种前景仅能在接受该疗法的一部分患者中事先，而理解为何患者会对疗法产生反应或不会产生反应或能帮助他们开发更多新型的抗癌疗法。

近年来，癌症免疫疗法作为一种利用宿主机体免疫细胞固有的驱动力来清除体内恶性细胞的方法，已经得到了极大关注；其中一种非常突出的免疫疗法就是检查点抑制剂疗法，其能打破促进癌细胞伪装成健康细胞的分子防御系统，使称之为CD8 T细胞的免疫细胞来攻击癌细胞，这些免疫细胞的不同群体或能识别特殊的异常蛋白质，这就会促进其杀灭恶性细胞以及被多种病毒所感染的细胞。

尽管检查点抑制剂疗法在某些类型的癌症中显现出了巨大的成功，甚至有时还能根除疾病的所有证据，但这些产生戏剧性反应患者的比例相对较低，比如，仅有大约四分之一的非小细胞肺癌患者会对这些疗法产生明显的反应。

为了寻找应答者和无应答者之间的拆，研究人员参考了此前的一项免疫疗法研究的结果，他们收集了来自20名早期非小细胞肺癌患者（这些患者参加了此前的研究）机体的血液、肿瘤和健康组织样本，从而检测在手术切除肿瘤组织之前其接受免疫检查点抑制剂疗法的治疗效果。结果9名患者对检查点抑制剂疗法产生了巨大反应，在手术时其机体中的原始肿瘤也只剩下了10%或更少，其余11名患者是无反应者，其机体的反应明显较低或根本没有反应。

当从每个样本中分离出CD8 T细胞后，研究人员利用一种名为MANAFEST (特定T细胞的突变相关新抗原功能扩展技术，Mutation Associated NeoAntigen Functional Expansion of Specific T cells)的技术来专门探索那些能识别癌症突变、流感或EB病毒所产生的蛋白质的细胞；随后他们使用单细胞转录组学技术来分析这些细胞，旨在理解哪些基因在单个细胞中能积极产生蛋白质，即这些细胞所运行的程序。

研究者发现，应答者和非应答者机体肿瘤中都有类似的CD8 T细胞“军团”，而且这两个群体对MANA、流感和EB病毒有反应的细胞群体数量类似，然而，当研究者比较应答者和无应答者之间的转录程序时，他们发现了显著的差异。研究者指出，相比无应答者而言，应答者机体的MANA导向CD8 T细胞展现出了较少的耗竭标志，应答者机体的CD8 T细胞在接触到肿瘤蛋白并产生较少地抑制其活性的蛋白质时就已经做好了战斗准备。

在一名对检查点抑制剂完全产生反应的患者机体中（没有手术时活动性癌症的证据），MANA导向的CD8 T细胞已经被完全重新编程并成为了有效的癌症杀手；相反，无反应者机体中的MANA相关的CD8 T细胞则是迟缓的，其产生抑制性蛋白质的水平明显更高。

研究者表示，应答者和无应答者机体的MANA、流感或EB导向的CD8 T细胞在编程方面存在很多明显的差异，与其它CD8 T细胞类型相比，MANA导向的细胞更倾向于发生不完全的激活。相比流感导向细胞而言，MANA导向细胞对白介素-7的反应也会明显减少，而白介素-7是一种特殊分子，其能让宿主机体的免疫细胞做好准备。

研究者Smith表示，这些研究结果表明，检查点抑制剂应答者和非应答者之间的MANA导向细胞之间存在许多差异，这些差异最终可以作为药物靶点，从而就使得非应答者机体的CD8 T细胞的行为更像是应答者，无论对于非小细胞肺癌还是其它广泛的癌症类都是如此。

综上，研究者指出，通过学习如何重编程这些免疫细胞，我们或许有望促进更多癌症患者的无进展生存期；本文中一个重要且有趣的发现，无应答者机体中存在能识别肿瘤的细胞，因此本文研究结果有望帮助研究者开发对单一制剂免疫疗法都没有反应的患者，研究人员只需要找出正确的靶点就能激活这些细胞，从而帮助其完成使命。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Caushi， J.X.， Zhang， J.， Ji， Z. et al. Transcriptional programs of neoantigen-specific TIL in anti-PD-1-treated lung cancers. Nature 596， 126–132 (2021). doi：10.1038/s41586-021-03752-4

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