Nat Genet：为何从不吸烟的人会患上肺癌？科学家揭示其中的奥秘和机制！

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，每年全球都有超过200万确诊病例，大部分肺癌患者都有明确的吸烟史，但10%-20%的患者则无吸烟史，从不吸烟的人群所患肺癌（LCINS）经常会发生在女性群体中，而且要比吸烟史肺癌患者发病年龄要更早。

而从不吸烟的人群所患肺癌（LCINS）是癌症死亡最常见的一个原因，但研究人员对其基因组图谱的研究却很少；近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers”的研究报告中，来自美国国家癌症研究所等机构的科学家们通过研究表示，对无吸烟史的人群的肺癌进行全基因组分析结果发现，大部分肿瘤都是由机体自然过程所引起的突变而引发，文章中，研究人员首次描述了LCINS的三种分子亚型。

相关研究结果或将帮助科学家们揭开无吸烟史的人群患肺癌的谜团，也为后期开发更加精准的临床治疗方法提供了新的线索和思路。

医学博士Maria Teresa Landi表示，我们看到的是，LCINS的不同亚型具有不同的分子特征和进化过程，将来我们或许能根据不同的癌症亚型开发出不同的治疗性手段。多种环境风险因素或能解释部分无吸烟史的肺癌患者为何会患癌，包括接触二手烟、空气污染、此前患有肺部疾病等，但科学家们目前仍然并不清楚引发大多部无吸烟史人群患肺癌的原因和机制。

在这项大规模的流行病学研究中，研究人员使用全基因组测序技术分析了肿瘤组织中与匹配的正常组织中的基因组变化，这些组织来自于232名从不吸烟的欧洲后裔人群，其被诊断为非小细胞肺癌；这些肿瘤包括189份肺腺癌、36份良性肿瘤以及7份其它类型肿瘤，同时这些患者并未接受过癌症的相关治疗。

研究人员分析了肿瘤基因组的突变特征，其是一种与特定突变过程相关的突变模式，比如来自机体自然活动所造成的的损伤（错误的DNA修复或氧化性应激）或接触致癌物质。

突变特征就好比是肿瘤的活动档案，其会导致突变的积累，从而就能提供癌症发生的相关线索，目前已经有了一种已知的突变特征的目录，尽管有些特征没有已知的原因，但在这项研究中，研究人员发现，大多数从不吸烟的人群机体的肿瘤基因组中含有与内源性过程损伤（即在体内发生的自然过程）相关的突变特征。

正如研究者预期的那样，由于本文研究仅限于无吸烟史的人群，研究人员并未发现任何此前与直接接触烟草烟雾相关的突变特征，也并没有在62名暴露于二手烟烟雾的患者中发现这些特征；本文研究的样本量较小，而且其暴露水平的变化也很大。为此研究人员还需要更大的样本量和详细的暴露信息来研究二手烟对无吸烟史的人群肺癌发生的影响效应。

基因组分析还能解释从未吸烟的肺癌患者的疾病亚型，研究人员根据肿瘤中基因组改变的水平来为其赋予“音乐名字”，即主要的“钢琴”肺癌亚型所携带的突变最少，其似乎与祖细胞的激活有关，而祖细胞参与了新细胞的产生；这种肺癌亚型的生长极其缓慢，而且能持续多年难以治疗；因为其可能会携带多种不同的驱动突变。

“中强音”（mezzo forte）肺癌亚型则携带有特定的染色体变化和EGFR的突变，EGFR主要会在肺癌中发生改变且会表现出更快的肿瘤生长。“强音”（forte）肺癌亚型会表现出全基因组的加倍，这种基因组的改变经常会出现在吸烟者的肺癌组织中，而且这种肿瘤亚型的生长较为快速。

研究者Landi博士表示，如今我们开始对这些肺癌亚型进行区分，最终或有望开发出不同的预防和治疗性手段；比如，缓慢发展的“钢琴”肺癌亚型或能给予研究人员充分的研究机会，在肿瘤进展为不那么难以治疗之前就提前发现并及时干预；相比之下，“中强音”（mezzo forte）和“强音”（forte）肺癌亚型则仅携带有几个主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过一次性活检来确定，患者还能因靶向性疗法而获益。

未来研究人员将会研究不同种族北京和地理位置的人群，而且这些人群的肺癌风险因素的暴露史已经被很好地描述了；目前研究人员正在研究这些肿瘤是如何转变的，相关分析表明，从未吸烟的废弃患者或许机体存在一定的异质性或多样性。

研究人员希望后期能对肿瘤的基因组特征进行更为深入的调查来为后期开发治疗多种不同的肺癌亚型的新型疗法提供新的思路。综上，本文研究结果或为阐明LCINS发生的机制以及开发不同LCINS亚型的新型疗法提供了新的思路和希望。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zhang， T.， Joubert， P.， Ansari-Pour， N. et al. Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers. Nat Genet 53， 1348–1359 (2021). doi：10.1038/s41588-021-00920-0

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