Nature子刊：解决这3个问题，类风湿关节炎也可能治愈！

治愈是治疗所有疾病的理想目标。然而，即使是在21世纪，治愈类风湿关节炎（RA）依然几乎不可实现，能达到“缓解”都已是不易。近期，发表在Nature reviews Rheumatology杂志上的一篇综述探讨了实现RA治愈所面临的障碍。

01 没有症状就是治愈了吗？

对急性疾病的治疗通常以治愈为目的。根据定义，退行性或炎症性慢性疾病中，治愈是罕见的，缓解通常是一个更现实的治疗目标。尽管分子医学取得了不小进展，但目前通常认为治愈这类疾病仍很遥远。

治愈和缓解区别很大（表1），虽然两者都意味着症状的消失，但缓解时仍存在活跃的潜在疾病进程，在治愈中则不存在。与治愈相比，缓解通常需要继续治疗、定期随访，并有复发风险，特别是在治疗中断或停止的情况下。没有症状不能用来区分缓解和治愈。

表1 治愈与缓解的区别

缓解仅仅在过去20年间才被作为一个推荐的治疗目标。RA等风湿免疫疾病的发病机制和确切病因始终未能明确；若不了解RA的潜在机制，就无法从整体上治愈。

临床实践中，风湿免疫学家通常将RA缓解定义为无关节压痛或肿胀，特别强调关节无肿胀。复合指标如28个关节疾病活动评分（DAS-28，缓解定义为分数＜2.6），简化疾病活动指数（SDAI，缓解定义为分数＜3.3），临床疾病活动指数（CDAI，缓解定义为分数＜2.8），以及美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）的缓解标准均被广泛使用。

这些指标本质基本相同，都要求关节无压痛和肿胀。因此，RA的缓解是在充分控制滑膜炎的基础上达到的。如果以细胞因子正确地阻断治疗，50%的RA患者可达到缓解。

虽然达到缓解无疑是RA治疗的一个重要里程碑，但并不等同于治愈，因为缓解期通常依赖于持续使用抗RA治疗。缓解往往意味着有效抑制炎症，而不是真正根除疾病。停止治疗后，RA复发率约为40%~80%，表明潜在的病理生理过程仍保持活跃。

持续的无药物缓解（＞12个月）更接近于“治愈”RA，但在大多数早期RA患者中，持续的无药物缓解相当罕见，约占所有患者的9%~15%。

02 要想治愈RA，得解决这三大问题

若想实现RA的治愈，首先需要控制其潜在的病理生理驱动因素。目前认为主要有3种因素会影响RA从缓解到治愈的转变：适应性免疫相关驱动因素、固有滑膜组织相关驱动因素和远程驱动因素。

1 适应性免疫系统激活可能会有助于达到RA治愈

临床观察显示，广泛自身免疫不仅促进了RA发病，而且使持续无药物缓解的可能性降低。这表明，促进自身免疫的潜在适应性免疫系统功能障碍，可能是RA的一个驱动因素，不能恢复免疫耐受可能会阻碍治愈的实现。因此，适应性免疫系统激活可能会有助于达到RA治愈。

适应性免疫系统影响治疗最明显的机制是抗原暴露的调节：例如，在肺和牙龈黏膜表面表达的修饰蛋白，会因吸烟和其他环境或微生物的潜在刺激而增加。戒烟可降低RA风险，并改善患者对治疗的反应。因此，戒烟是使RA缓解更接近治愈的可行途径。

值得注意的是，在一项阿巴西普治疗早期RA初治患者的临床试验事后分析中，少数参与者在使用阿巴西普治疗后自身抗体呈阴性。对早期RA患者进行阿巴西普干预可诱导部分患者持续无药物缓解，表明早期干预RA适应性免疫反应可能是达到治愈的一种策略。

此外，去除B细胞不仅能抑制RA，还能阻止自身抗体的形成，延缓疾病发生。抑制B细胞激活的策略可能成为未来RA治疗的有效手段。

2 滑膜组织导致RA患者免疫细胞进入关节？

虽然自身免疫是决定RA能否治愈的一个重要因素，但它可能不会单独起作用。滑膜组织的变化可能先于免疫细胞进入关节，甚至可能是导致RA患者免疫细胞进入关节的原因。因此，滑膜组织因素也成为RA的一个潜在驱动因素。

巨噬细胞可导致滑膜屏障功能的改变。近年来关于滑膜的分子结构、调节和促炎功能已有重大发现。我们现在知道滑膜表面覆盖着一层巨噬细胞，它们在滑膜和关节间隙之间提供物理屏障（和免疫浸润屏障），确保无细胞滑膜液。RA的发生需要破坏这一屏障，屏障的持续渗漏很大程度上促进了慢性关节炎的复发。

最重要的是RA病程中成纤维细胞样滑膜细胞（FLSs）发生的变化。研究数据表明，FLSs可以作为RA的驱动因素，阻碍治愈的实现。有研究显示，在RA病程中FLSs发生了时间依赖性的表观遗传变化。调节甲基化和乙酰化酶的药物正在被开发用于癌症治疗，如果在RA中证明可以安全地逆转这些滑膜组织的变化，便可能使RA离治愈又近了一步。

3 “远程”因素

关节之外的其他因素也可能导致RA治疗失败。例如吸烟是一个非关节相关的阻止RA治愈的因素。RA早期患者的胃肠道微生物组成也有所改变，这一改变甚至在疾病的临床前阶段就可能发生。这些微生物群的代谢产物可控制胃肠道的通透性及免疫细胞从肠道到关节的迁移。因此，肠道渗漏可能是免疫细胞流入关节的进一步驱动因素，并会促进疾病复发。

中枢神经系统的改变也可能影响RA治疗。一些RA患者在病程中对疼痛产生过敏反应，这一过程可能涉及中枢神经系统的改变。心理社会压力同样是已知的RA发作诱因，但压力与RA之间的关系尚不清楚。

03 多种途径治疗RA

针对上述RA发病因素，可以得出一些对应的治疗策略。在RA的早期阶段，控制免疫失调可能是最容易的。类似的有，对于1型糖尿病，在糖尿病前期阶段应用抗CD3抗体等疗法，至少可将疾病推迟数年，甚至可能起到预防作用。目前已有针对阿巴西普进行的类似早期拦截研究。

关节内屏障的恢复对预防RA复发也可能是至关重要的。研究发现，缓解期RA患者如果关节内巨噬细胞表达内膜巨噬细胞标记物的比例较低，则疾病爆发风险增加。巨噬细胞介导的关节屏障功能恢复可能需要完整的关节解剖结构，这表明早期治疗具有重要作用。

解决远程因素似乎也不那么难，这可能成为RA管理中一个重要部分。例如，富含膳食纤维的饮食可改变肠道微生物群组成，增加免疫调节短链脂肪酸的产生，降低胃肠道通透性，并可能缓解RA症状。

虽然缓解是一个重要的治疗目标，但它的缺点是很可能需要终身治疗。对早期RA，甚至对有发展成RA风险的个体进行充分治疗，可能是目前最容易达到治愈的途径。

04 结论

RA治疗应以快速控制症状和体征为主。仅通过对确诊RA患者积极使用抗炎治疗，是不太可能实现治愈的。从缓解转向治愈将是RA治疗的下一个巨大挑战。不同于针对炎症因素，针对RA的深层驱动因素的治疗措施，很可能成为达到治愈的核心手段。消除疾病而非抑制症状，可能会成为未来RA治疗的主要目标。

参考资料：

[1]Schett， G. et al. Why remission is not enough： underlying disease mechanisms in RA that prevent cure. Nature reviews | Rheumatology. doi：10.1038/s41584-020-00543-5.

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