Nature子刊解读！如何让癌细胞对死亡变得更加易感？

近日，一项刊登在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上题为“Mechanism of auto-inhibition and activation of Mec1ATR checkpoint kinase”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了如何让癌细胞对死亡变得更加易感。放疗和化疗能够杀灭癌细胞，但对于很多癌症患者而言，即便使用了高剂量的化疗药物和放疗，癌细胞依然能够存活，为了让疗法变得更加敏感，科学家们开始重点关注利用癌细胞的内部机器来让其对死亡变得更加敏感。

这项研究中，研究人员揭示了癌细胞中的一种关键蛋白质如何改变形状来启动对化疗或放疗诱发的DNA损伤的修复过程，利用药物来阻断这种修复机制的建立或许有望让化疗或放疗变得更加有效。由于这种蛋白质在低等动物和人类机体中基本相同，因此文章中，研究人员在酵母中研究了名为Mec1的蛋白质版本，当细胞处于压力状态时，Mec1和人类机体中对应的ATR蛋白都会被激活，该蛋白质主要负责在细胞复制之前感知并修复DNA损伤，从而预防这种损伤传递给后代细胞，在某些情况下，这种激活作用是有益的，其能保护健康细胞免于诱发癌症的DNA损伤的出现，但在其它情况下（比如癌症疗法等），临床医生希望能够关闭这些修复机制来使得癌细胞对因DNA进一步损伤所诱导的死亡变得更加敏感，这样一来，受到放疗和化疗损伤的癌细胞就会被更容易破坏了。

研究者Peter M. Burgers说道，确定这种蛋白质失活和活性形式的结构或能帮助我们解释这种转变是如何发生的，这不仅仅对认识Mec1和ATR，更是对了解同一家族蛋白具有非常重要的意义；当与化疗或放疗组合时，ATR的抑制就是一种非常有前景的抗癌疗法，尽管目前存在少量的ATR激酶抑制剂，而且其中一种称之为ceralasertib的抑制剂目前已经在美国进入了II期临床试验，本文研究中研究人员开发了一种能改善当前ATR激酶抑制剂或在实验室中设计新型抑制剂的工具，阐明高分辨率结构对于设计新型选择性抑制剂至关重要。为了确定这些结构，研究人员对关键蛋白出现多种突变的酵母进行了相关研究，结果发现，其中一种突变或会让蛋白质处于永久开启的状态，随后研究人员通过联合研究在单个原子尺度下确定了蛋白质不断开启时的结构。

如今研究人员已经知道这种蛋白质关闭时的样子，但对于其开启时的样子或许存在很多猜测，其又是如何改变你形状的，是否会断成两半？以及是否其会与其它东西相结合等等问题，研究人员并不清楚，而有意思的是，研究者发现，这种蛋白质的形状变化就好像蝴蝶张开翅膀一样。Tannous说道，这些类型蛋白质控制者细胞的很多方面，比如生长、复制的活力以及对压力的反应等等，其是DNA损伤修复的主要控制机器，能够负责准确的DNA复制，如果出现任何错误的话，其就会告诉细胞停止发挥功能，其是否有益取决于不同的情况。后期研究人员还将继续对该蛋白质的结构进行研究来更深入地阐明如何更加精细化地调节这种类型蛋白质的活性，从而利用相关研究结果设计更加有效的抗癌疗法。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Elias A. Tannous et al. Mechanism of auto-inhibition and activation of Mec1ATR checkpoint kinase， Nature Structural & Molecular Biology(2020). doi：10.1038/s41594-020-00522-0

【2】Making cancer cells more susceptible to dying

by Julia Evangelou Strait， Washington University School of Medicine in St. Louis

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