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Autophagy:关键酶缺陷导致脑细胞死亡

2020-10-15 09:27:05生物谷
核心提示:在健康的大脑中,一种称为“自噬”的废物清除过程通常会清除并降解受损的细胞成分,包括畸形的蛋白质(例如tau和有毒的线粒体)。否则,这种细胞碎片会像未收集的垃圾一样堆积起来,导致脑细胞(神经元)死亡,最终破坏阿尔茨海默氏病和某些其他神经退行性疾病患者的认知能力,如思维,记忆和推理。

  在健康的大脑中,一种称为“自噬”的废物清除过程通常会清除并降解受损的细胞成分,包括畸形的蛋白质(例如tau和有毒的线粒体)。否则,这种细胞碎片会像未收集的垃圾一样堆积起来,导致脑细胞(神经元)死亡,最终破坏阿尔茨海默氏病和某些其他神经退行性疾病患者的认知能力,如思维,记忆和推理。

  p62蛋白是一种选择性的自噬货物受体,在清除错折叠的tau蛋白和功能异常的线粒体(包括神经元在内的所有细胞中的能量源)中起着重要作用。

  现在,南佛罗里达健康大学(USF Health)伯德·阿尔茨海默氏病中心的神经科学家首次报告,磷酸酶Slingshot-1(简称SSH1)蛋白破坏了p62充当有效“垃圾收集器”的能力,从而损害了这种作用。在一项临床前研究中,研究人员表明SSH1在阻止p62介导的tau保护性清除中的作用与SSH1在激活cofilin的作用中是彼此独立存在的。

  他们的发现发表于10月12日的《Autophagy》杂志上。

  该论文的资深作者David Kang博士说:“ Slingshot-1是调节tau和神经毒性线粒体水平的重要参与者,因此,准确了解它们在大脑中积累时出了什么问题很重要。这项研究提供了对源自p62途径的缺陷的更多见解,这将有助于我们开发SSH1抑制剂(药物)以阻止或减慢阿尔茨海默氏病和相关的神经退行性疾病。”

  在研究开始之初,包括第一作者Cenxiao Fang博士在内的研究者们已经知道,在清除不良线粒体的情况下,TBK1酶会向在p62蛋白403丝氨酸(SER403)的位点添加磷酸化修饰,从而激活p62。但是,还没有科学家发现什么酶可以从p62中去除磷酸盐,即所谓的去磷酸化。

  在使用人类细胞系,原代神经元和tauopathy小鼠模型进行的一系列基因失活和过表达实验中,作者发现了专门作用于SER403的去磷酸化酶 SSH1,它是第一种从p62上去除该关键磷酸盐的酶,从而导致p62失活。

  研究人员还表明,与tau病理学有关的两个主要且完全独立的信号传导途径(一个针对p62,另一个针对cofilin)受同一酶SSH1调控。(生物谷 Bioon.com)

  资讯出处:Enzyme SSH1 impairs disposal of accumulating cellular garbage, leading to brain cell death

  原始出处:Autophagy (2020). DOI: 10.1080/15548627.2020.1816663

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