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为什么患大肠癌高于小肠癌?Nature最新研究给出真相

2020-08-10 00:00:04医学界
核心提示:现在什么保健最热?“抗氧化“要算一个!

  在大家印象中,“抗氧化”常常与年轻、健康、抗肿瘤等词语联系在一起,已经成为自己生活一部分。

  然而,近期一项发表在Nature的最新研究却表明,由于肠道微生物的作用,有些“抗氧化”成分反而会促进结直肠癌的发生和扩散。

  这个来自顶刊的研究是否给了很多人当头一棒?难道“抗氧化”真的要被打入冷宫,一无是处了吗? 先卖个关子~

  我们从一个困扰医学界多年的问题说起,明明是相邻的两个器官,肠癌为什么好发于结直肠(98%),而小肠癌却非常罕见(2%)?

  为什么患大肠癌多于小肠癌?

  究竟是什么因素让大肠格外“吸引”癌症?来自以色列希伯来大学(Hebrew University of Jerusalem)的研究团队发现,与癌症密切相关的突变型p53在远端肠道中具有致癌作用,而在近端肠道(如小肠)中却显示出明显的抑癌作用,这种“双模式”与肠道微生物代谢产生的一种“抗氧化”分子有关。

  p53基因是一个广为人知的抑癌基因,有“基因组守护者”的美誉。野生型p53基因可使癌细胞凋亡而预防癌变,还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能;而突变型p53则会提高患癌风险,在50%以上的恶性肿瘤中会出现p53基因突变。

  为了探究肠癌为什么好发于结直肠这一问题,研究人员将两个人类中最常见的p53突变(R175H和R273H,对应小鼠p53的R172H和R270H)引入到两种WNT驱动的肠癌小鼠模型中(ApcMin/+和CKIa肠道诱导缺失)。

  结果再现了医生在临床上观察到的现象:突变型p53的引入,在不同的肠段表现出截然不同的表型,结肠和回肠(远端肠道)上皮高度发育不良和增生,而十二指肠和空肠(近端肠道)则表现出正常的增生水平。

  也就是说,突变型p53抑制了近端肠道的肿瘤发生,但增强远端肠道的肿瘤发生。

  ■ 那么,是什么让原本促癌的突变型p53起了抑癌作用?

  研究人员发现,引入的突变型p53能减少转录因子TCF4与染色质的结合,进而抑制WNT通路的激活,最后实现抑制肿瘤发生和生长的作用。

  研究人员将突变型p53转到类器官模型中,结果发现突变型p53的抑癌效果竟远强于野生型p53。

  此外,研究人员通过类器官模型发现,突变型p53在回肠中也具有发挥抗肿瘤的能力,那为何在体内环境中会转变成促癌作用呢?

  ■ 肠道微生物要背锅!突变型p53“抑癌”变“促癌”

  胃肠道中包含大量的微生物,其数量沿胃肠道逐渐增加,肠道近端区域较少,肠道远端区域密集。因此,研究人员推测肠道微生物可能是突变型p53发挥抑癌作用的“拦路虎”。

  怎么证明?最直接的办法就是清除肠道微生物!

  研究人员使用抗生素来杀死小鼠结肠中的肠道微生物,结果发现,在引入突变型p53的小鼠肿瘤模型中,使用抗生素后,结肠和回肠中观察到的发育不良消失了,WNT的激活减少了,而且肠道的健康状态也变得更好了。

  这样看来,确实是肠道微生物对抗突变型p53介导的WNT抑制作用,将强力抑癌作用转换成了促癌作用,促进了远端肠道肿瘤的发生。

  这跟抗氧化有什么关系?

  研究人员发现,大肠内的特定细菌通过代谢产生的一类“抗氧化”分子,尤其是其中一种叫作没食子酸的物质,可以完全再现肠道微生物对于突变型p53的全部作用。

  那些经过肠道灭菌的突变型p53小鼠,在被喂食了富含没食子酸的食物后,突变型p53的“促癌”模式再次出现,肠道中的非典型增生明显增多了。

  模拟肠道组织的类器官实验也证实了这一点。

  随后研究人员在体内探索了没食子酸的分布,满是细菌的回肠果然比细菌稀少的空肠浓度高,间接证实了这一发现。

  该研究通讯作者Yinon Ben-Neriah总结道:“科学地说,这是一个新的领域。我们惊讶地看到微生物对癌症突变有这么大的影响——在某些情况下,甚至完全改变了它们的性质。”

  根据这项发现,研究人员也给出了一些建议,他们认为结直肠癌的高危人群,例如有结直肠癌家族遗传史的人,应当加强筛查肠道微生物,并且在吃没食子酸含量丰富的食物时,需要三思而行,如可以在饮食中减少没食子酸的摄入、抑制没食子酸的合成。

  在人体中,没食子酸可以由植物乳杆菌和枯草芽孢杆菌代谢产生。而在自然界中,没食子酸广泛存在于茶叶、橡树皮、五倍子等多种植物中,在茶、丁香、醋、水果(如草莓、葡萄、香蕉、蓝莓)等食品或调料中也有出现。

  回到我们开头的问题,“抗氧化”要被打入冷宫了吗?含没食子酸的食物吃不得了,要列入禁食名单?其实,大可不必。首先,该研究目前只是动物试验,在人体中的效果还未可知;其次,根据该研究结果,没食子酸只在p53基因突变的情况下才会加速癌症进程,对于p53基因正常的个体没有影响。

  所以说,该研究的指导意义在于结直肠癌的高危人群,正常人还是该吃吃该喝喝~

  参考文献:

  [1]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15521350

  [2]https://medicalxpress.com/news/2020-07-antioxidant-rich-foods-black-tea-chocolate.html

  [3]Eliran Kadosh,et al.The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic.Nature,2020.

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